【摘 要】
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背景:肺动脉高压（Pulmonary hypertension,PH）是由于肺血管阻力进行性增加和肺循环压力升高的一类严重危害人类健康的疾病。其病理特征表现为肺动脉血管中细胞的过度增殖,血管收缩和重构以及肺动脉阻塞等。PH病因复杂,目前临床上尚无较为有效的治疗方法,其发病机制至今尚未阐明。目的:明确Tex261在PH中的表达,探究Tex261对PH的预防与治疗作用。方法:本研究通过建立慢性低氧（C
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（30011605）; 福建省自然科学基金（2018J01828）
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背景:肺动脉高压（Pulmonary hypertension,PH）是由于肺血管阻力进行性增加和肺循环压力升高的一类严重危害人类健康的疾病。其病理特征表现为肺动脉血管中细胞的过度增殖,血管收缩和重构以及肺动脉阻塞等。PH病因复杂,目前临床上尚无较为有效的治疗方法,其发病机制至今尚未阐明。目的:明确Tex261在PH中的表达,探究Tex261对PH的预防与治疗作用。方法:本研究通过建立慢性低氧（Chronic hypoxia,CH）诱导的PH动物模型,开展一系列的体内和体外的实验研究。（1）血流动力学检测方法测定大鼠右心室收缩压（Right ventricular systolic pressure,RVSP）、右心室重量指数（Right ventricular mass index,RVMI）。（2）利用HE和Masson的形态学染色方法检测血管重构程度。（3）采用定量蛋白质组学分析技术从肺动脉组织（Pulmonary arteries,PAs）样本中筛选差异表达蛋白。（4）基于Realtime PCR、Western Blot、免疫荧光以及原位杂交等检测方法测定Tex261的表达。（5）构建CH时间点模型,检测Tex261的表达及评估其与PH相应指标的相关性。（6）通过干扰低氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1 alpha,HIF-1α）的表达,观察HIF-1α对Tex261的调节作用,并结合JASPAR数据库预测序列结合位点。（7）利用干扰及过表达基因技术,检测Tex261在肺动脉平滑肌细胞（Pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs）上的功能及探究可能的作用机制。（8）利用腺相关病毒进行大鼠体内的转染,探究Tex261对PH的治疗及预防作用。结果:（1）血流动力学结果表明,PH模型大鼠相比正常对照组大鼠的RVSP和RVMI均显著升高。同时,形态学染色也表明肺内小动脉管壁增厚,管腔变小,提示PH模型制备成功。（2）基于定量蛋白质组学分析筛选得到差异蛋白Tex261,分别在PAs和PASMCs上进行mRNA及蛋白的表达验证,证实与正常组相比,Tex261在CH诱导的PH组中表达显著降低。（3）从低氧时间点的实验结果得出,Tex261的mRNA表达量随低氧时间的增加呈递减的趋势,而RVSP和RVMI以及HIF-1α的表达随低氧时间的增加呈递增趋势。相关性分析表明,Tex261的表达与RVSP和RVMI及HIF-1α的表达呈负相关关系（p<0.05）。（4）在PASMCs上干扰Tex261的表达,能够促进PASMCs的增殖。同样地,在PASMCs上过表达Tex261,可以有效地抑制增殖表型。（5）携带有Tex261基因的腺相关病毒经气管滴注转染大鼠肺脏后,可以有效降低大鼠的RVSP及RVMI,同时能够显著缓解肺血管的重构和纤维化程度。（6）Tex261能够影响外膜蛋白Ⅱ（Coat protein Ⅱ,COPⅡ）的调节活性,参与内质网到高尔基体的囊泡转运过程。通过干扰及过表达Tex261,发现其可能调控COPⅡ的重要组成成分Sec23基因,并介导PASMCs的增殖作用。结论:CH刺激HIF-1α的表达,并导致Tex261的表达下调。Tex261可能通过调控Sec23基因的表达来介导PASMCs的增殖表型,最终导致肺血管重构。以Tex261为核心分子,初步研究形成HIF-1α/Tex261/Sec23/Proliferation的信号调控通路轴,为PH的发病机制研究提供新的理论依据以及潜在的治疗和预防靶点。
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