帕金森症(Parkinson’s disease,PD)是一种慢性中枢神经系统退行性疾病,又称“震颤麻痹”,主要影响运动系统。病人的症状一般表现为静止时手、头或嘴不自主地震颤、肌肉僵直、运动缓慢以及姿势平衡障碍等,导致生活不能自理。研究表明,人单胺氧化酶-B(hMAO-B)可催化氧化包括多巴胺(Dopamine,DA)、血清素(5-hydroxytryptamine,5-HT)在内的多种单胺类物质,而hMAO-B的活性随着年龄的增加明显上升,人体内DA含量明显下降,最终导致了 PD的发生。于是寻求开发高活性、高选择性、安全的hMAO-B抑制剂对于PD的治疗至关重要。为此,本课题根据已报道的X-射线共晶衍射结构(PDB ID:2XFP),以hMAO-B为靶点,在弱活性片段靛红(isatin)的基础上,使用基于片段和基于结构的药物设计方法,设计合成了五大骨架共48个目标化合物,并对其进行了 hMAO-A、hMAO-B抑制活性测试。数据显示,有多个化合物显示出了优异的活性及选择性。其中化合物A3活性分别优于已上市药物司来吉兰(selegiline)和沙芬酰胺(safinamide)的11倍和13倍,选择性也分别高出这两款药的23.64倍和6.8倍。另外,本课题发现靛红结构上3位羰基处于疏水微环境中,若将其变换为合适的疏水基团可能会进一步增强其靶向hMAO-B的亲和力。为此,该课题对3位羰基进行了一系列的改造。然而,活性测试数据显示,所得化合物并未显示出更高的活性,有的活性甚至大幅度的降低。一定程度上,此结果与原有的生物系统中分子之间相互作用和相互识别的理论相互矛盾。