精神分裂症是一种严重的慢性中枢神经系统疾病,大约有1%的人罹患此病。它给患者的身心造成了严重的伤害,也给其家庭和社会带来了沉重的负担。现临床上对精神分裂症的治疗药物主要有典型、非典型和新一代抗精神病药物。尽管它们对精神分裂症具有一定的疗效,但是仍然存在不同程度的局限性,如对阴性症状和认知障碍的改善无效或者效果甚微;以及存在与治疗相关的副作用,如锥体外系副作用、高泌乳素症、体重增加、以及QT间隙延长等。到目前为止,还没有一种药物对于精神分裂症的临床治疗达到令人满意的效果,并且对于精神分裂症阴性症状的治疗和认知障碍的改善仍是一个挑战。因此,开发疗效更好、更安全的新型抗精神分裂症药物仍然是重要的临床需求。基于以上背景,本论文结合临床多靶点药物的治疗特点以及本课题组以前的研究,运用多靶点药物设计策略,设计并合成了一系列基于芳基（杂环芳基）哌啶（哌嗪）的新型多靶点化合物,并对其进行了体外筛选,所得优选化合物进行了进一步的体内抗精神分裂症活性评价,包括动物行为实验、急性毒性实验以及候选化合物的药代动力学研究,所得到的候选化合物表现出较好的多靶点抗精神分裂症活性,低的副作用倾向,还具有认知增强作用。具体研究内容如下:首先,设计并合成了基于芳基哌嗪（哌啶）的五类新化合物,通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）对其进行了结构表征。其次,对所合成化合物中的106个进行了基于D2、5-HT1A和5-HT2A受体的体外初步筛选,其中19个化合物对这些受体具有较好的亲和性。然后对这19个初选化合物进行了与认知相关的D3、5-HT6和H3受体,与副作用相关的α1、5-HT2C和H1受体的进一步筛选,总结构效关系,得到9个优选化合物。再者,建立了多个精神分裂症动物模型,对优选化合物进行了动物体内抗精神分裂症活性评价。动物行为学研究表明,这些化合物在APO诱导的攀爬、MK-801诱导的高活动性实验以及僵住症实验中都具有良好的体内抗精神分裂症活性。在这些化合物中,HKB-29、HKB-46和HKB-53的活性较好,治疗指数较高。此外,对优选化合物进行了初步安全性评价。急性毒性实验结果表明,化合物HKB-29、HKB-46和HKB-53的LD50大于2000 mg/kg,没有明显的副作用,安全性较高。因此,对化合物HKB-46和HKB-53进行了新物体识别的研究,研究结果表明化合物HKB-46和HKB-53对小鼠的认知功能具有促进作用。最后,对候选化合物HKB-53进行了大鼠体内药代动力学研究,研究结果表明化合物HKB-53具有良好的药代动力学特征。综上所述,我们设计合成了一系列芳基哌啶（哌嗪）类化合物,并对其进行了体内和体外的活性评价以及构效关系的研究（ASR）。其中化合物HKB-46和HKB-53等多个化合物表现出较好的多靶点抗精神分裂症活性,具有开发成为多靶点抗精神分裂症药物的潜力。以上研究为我们开发具有自主知识产权的新型抗精神分裂症药物药奠定了坚实的基础。