【摘 要】
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目的:通过网络药理学分析QFG治疗溃疡性结肠炎的药效学机制,体内实验探究清解扶正颗粒对溃疡性结肠炎小鼠模型肠黏膜屏障、肠纤维化和肠道菌群的影响,结合转录组学KEGG富集分析深入研究清解扶正颗粒治疗溃疡性结肠炎的作用机制,为临床应用清解扶正颗粒治疗溃疡性结肠炎奠定基础。方法:1、通过网络药理学的分析方法和研究策略,初步判断QFG是否会对溃疡性结肠炎具有一定的影响作用及物质基础。2、通过DSS构建慢性
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目的:通过网络药理学分析QFG治疗溃疡性结肠炎的药效学机制,体内实验探究清解扶正颗粒对溃疡性结肠炎小鼠模型肠黏膜屏障、肠纤维化和肠道菌群的影响,结合转录组学KEGG富集分析深入研究清解扶正颗粒治疗溃疡性结肠炎的作用机制,为临床应用清解扶正颗粒治疗溃疡性结肠炎奠定基础。方法:1、通过网络药理学的分析方法和研究策略,初步判断QFG是否会对溃疡性结肠炎具有一定的影响作用及物质基础。2、通过DSS构建慢性溃疡性结肠炎小鼠模型,使用QFG（1 g/kg）或生理盐水长期干预,第三轮DSS结束后2周进行取材分析,此时动物处于肠炎阶段。3、观察药物干预后小鼠的一般生长情况（毛色、饮食、活动、体重等）,观察小鼠腹泻情况以及粪便软硬和隐血情况,计算小鼠疾病活动指数（DAI）;记录结肠长度、结肠组织HE染色、ELISA检测血清炎症细胞因子表达,以评价QFG对DSS诱导小鼠结肠炎性的抑制及肠道保护的药效。4、采用阿利新蓝染色和Masson染色观察小鼠肠道组织病理学变化,进一步采用Western Bolt（WB）、实时定量PCR（RT-q PCR）及免疫组化（IHC）评价使用QFG对肠道黏膜屏障及肠道纤维化的影响。5、采用16s r RNA技术检测模型建立过程小鼠菌群组成变化及相关基因表达的关联性分析,研究QFG在抑制结肠炎过程中对肠道微生态的影响。6、采用KEGG通路富集分析结肠炎形成的关键信号通路,以及QFG发挥药效的重要信号通路。基于此数据,进一步采用Western Bolt（WB）、免疫组化（IHC）及免疫荧光（IF）等技术,研究QFG在抑制结肠炎过程中,对TLR4/NF-κB信号通路的影响。结果:1、QFG中4种中药涉及432种化合物,可直接干预溃疡性结肠炎352个疾病基因,占疾病基因比例为32.41%,涉及溃疡性结肠炎96条信号途径,占通路总数比例为55.17%。2、QFG干预后可减缓UC小鼠第三轮DSS时期的体重下降（P＜0.05）,降低第三轮DSS时期的粪便隐血评分（P＜0.05）,减轻第三轮DSS时期的疾病活动指数评分（P＜0.05）;QFG显著抑制UC小鼠结肠变短（P＜0.05）,改善结肠黏膜绒毛和隐窝病变结构,减少UC小鼠促炎细胞因子的表达（P＜0.05）。3、在UC形成过程中,小鼠肠黏膜屏障受损,肠道通透性增加,进一步导致肠道纤维化的发生,QFG干预后可恢复小鼠肠道黏膜屏障（P＜0.05）,抑制UC小鼠炎症期肠道纤维化（P＜0.05）,发挥抑制肠道炎症及肠道保护的作用。4、在UC形成过程中,小鼠肠道菌群改变,肠道微生态遭到破坏,肠道菌群物种多样性降低,Firmicutes和Bacteroidetes的丰度的比值（F/B）显著上升（P＜0.05）,QFG干预后可有效改善肠道微生态,恢复物种多样性并使其更接近于正常小鼠的肠道菌群,并且显著降低因DSS诱导所导致的F/B值的上升（P＜0.05）。5、KEGG通路富集分析显示,在UC形成过程中,Model组小鼠结肠组织中转录表达显著改变的基因大量富集于NF-κB信号通路（Model vs Control）,而QFG干预显著改变的基因同样富集于NF-κB信号通路（Model+QFG vs Model）;进一步通过WB、IF和IHC检测QFG对NF-κB信号通路的影响,结果显示QFG可显著抑制TLR4/NF-κB信号通路（P＜0.05）。结论:QFG通过修复肠黏膜屏障和抑制肠道纤维化的发生发展,改善肠道菌群失调和调控TLR4/Myd88/NF-κB信号通路,是QFG抑制小鼠结肠炎症的重要机制。
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