背景:恙虫病(tsutsugamushi disease,scrub typhus),是由恙虫病东方体(Orientia tsutsugamushi)引起的、经由恙螨幼虫(chigger mite)叮咬传播的、以鼠类为贮存宿主的自然疫源性疾病。临床上以突发高热、特异性焦痂或溃疡、淋巴结肿大、皮疹、肝脾肿大等为主要特征,常并发肺炎、脑膜炎及弥漫性血管内凝血等,严重者可能导致多脏器衰竭甚至死亡。本病广泛流行于环亚洲-太平洋三角区,共计约一千三百万平方公里的区域,尤以我国和东南亚国家流行范围广且严重。恙虫病在我国流行历史悠久,自公元313年起,我国即出现了关于恙虫病病例以及防治的描述和记载。1948年,我国首次在广州分离出恙虫病东方体;1952年起,我国开始恙虫病的疫情报告;至1985年,恙虫病在我国仅局限于长江以南的省份有报道,主要包括海南、台湾、广东、广西、福建、云南、四川、浙江、等省,年报告发病数在1000例左右;1986年,江苏省东台市、南京市及山东省蒙阴县首次报道出现恙虫病的流行,至此,恙虫病的流行区跨至长江以北,继而安徽、河南、河北、天津、北京、山西、吉林、辽宁、黑龙江等省份也有该病病例报告。我国于1990年将恙虫病从法定报告传染病的名单中取消,然而,近些年全国较多地区出现疫情显著上升的趋势,截至2013年底,我国大陆已有28个省份报道该病,年发病数逐年上升,仅2013年一年全国即报道超过万例。我国恙虫病的流行特征和流行环节存在显著的空间异质性,在长江以南、长江以北地区其传播媒介、动物宿主和人群发病的季节分布等均存在显著差异:长江以南的广东、海南、福建、浙江等省,恙虫病的主要传播媒介主要为地里纤恙螨(Leptotrombidium deliense),宿主动物主要为黄毛鼠(Rattus losea)、黄胸鼠(Rattus flavipectus)、褐家鼠(Rattus norvegicus)、北社鼠(Niviventer confucianus)和黑线姬鼠(Apodemus agrarius),疫情主要发生于夏秋季,在6–8月出现流行高峰;在我国长江以北的山东、江苏、安徽等省,主要传播媒介为小盾纤恙螨(Leptotrombidium scutellare),宿主动物主要为黑线姬鼠(Apodemus agrarius)、褐家鼠(Rattus norvegicus)、大仓鼠(Tscherskia triton),疫情集中于秋冬季,在11–12月出现流行高峰。作为一种古老的自然疫源性疾病,随着其自然疫源地范围的不断扩大、报告病例数的不断上升,疫区扩散动态过程及特征、疫情上升的主要区域和人群分布特征、南北自然疫源地疫情的分布及影响因素的异质性、疫情传播的风险区域范围等问题尚未解决。开展全国范围内恙虫病流行特征的研究,比较南、北自然疫源地疫情分布异质性,明确各区域恙虫病的流行特征,结合宏观、微观层面探讨恙虫病流行相关的主要环境因素,并依据传播风险评估进行预测预警,对恙虫病制定针对性防控措施具有重要的公共卫生意义。目的:⑴厘清恙虫病疫情在我国的时空分布特征、疫区动态扩散过程及其特征;⑵明确恙虫病分布及其影响因素的南北异质性特征;⑶分别建立南、北自然疫源地恙虫病传播风险预测模型,对我国恙虫病的高风险区域进行预测,以利于针对性防控策略的制定;⑷选择南、北方恙虫病疫情显著上升的典型疫源地,在不同的时空尺度上探讨疫情上升的分布特征及其主要的影响因素,为采取因地制宜的防控措施提供决策依据。方法:⑴收集、整理全国恙虫病1950–1980年疫情报告数据,分析其时空动态扩散过程及其特征;⑵应用全国2006–2013年恙虫病疫情报告数据,在全国范围内开展其“三间分布”特征研究,应用多种数理统计方法和地理信息系统技术对南、北自然疫源地疫情的流行特征的异质性进行比较分析;使用1980–1989年、2006–2013年全国恙虫病发病数据在省级尺度进行预实验,对相似时间、人群流行特征的省份进行归类,并结合文献调研结果,选择长江为界,将我国大陆长江以南各省划为南方自然疫源地、长江以北各省划为北方自然疫源地;⑶将2006–2013年疫情监测数据结合相关环境数据进行集成同化、空间匹配,建立全国恙虫病综合数据库,在此基础上分别构建南、北疫源地县区尺度的疾病流行与环境因素的增强回归树(boostedregressiontree,brt)生态统计模型,对南、北自然疫源地环境因素在恙虫病流行中的影响作用进行比较,绘制全国恙虫病传播风险预测地图;⑷收集、整理近年疫情上升的典型南方自然疫源地广州市2006–2014年发病数据、气象数据、地理环境数据,描述当地恙虫病流行特征,在乡镇尺度建立负二项统计模型(negativebinomialregressionmodel)定量评估相关环境因素对疫情流行强度的影响,并于2012年1月至2013年2月期间在广州市随机选取当地医院所开展流行病学调查,总结典型夏季型恙虫病患者的临床特征;⑸整理典型北方自然疫源地山东、江苏和安徽三省2006–2013年疫情监测数据和气象数据、地理环境数据,分析其疫情上升的分布特征,在县区尺度分别对三省建立负二项统计模型,比较分析和定量评估相关环境因素对疫情传播的影响;⑹本研究使用的软件主要包括:microsoftoffice2010,arcgis9.3,epidata3.1,originpro8,stata9.1,rlanguage3.1.1等。结果:⑴恙虫病自1948年首次在广州市被报道以来,我国长江以南大部分省份陆续被确认存在恙虫病的自然疫源地,1951年福建省、1952年广西省、1954年浙江省、1956年云南省、1966年四川省、1973年西藏自治区都先后被确认为自然疫源地,海南省在1981年建省之前即已有病例报道。1986年,山东省、江苏省报道恙虫病疫情提示该病的流行区已跨过长江。上世纪90年代,东北三省恙虫病自然疫源地的确认标志着该病的疫源地已至北纬44°以北。截至2013年12月,我国大陆恙虫病自然疫源地最北端已至黑龙江省瑷珲区。⑵恙虫病年发病率呈现显著增长趋势,其中,南方年发病率增长较北方快,2006–2013年间发病率增长快于1980–1989年间。虽然该病病例在北方报道逐年增加,其疫情仍主要发生于南方(1980–1989年间89.7%,2006–2013年间75.7%)。南、北方恙虫病疫情的季节分布呈现显著的异质性:南方该病流行高峰在夏秋季(7–9月),而北方滞后1–3个月,自南而北各省流行高峰有自夏秋向秋冬变化的趋势。发病率较高的省份南方如云南、广东、福建、海南,北方如安徽、江苏、山东,近年来都呈现出显著的流行上升趋势。⑶2006–2013年,全国大陆共报告恙虫病病例38,603例,分布于28个省市、917个县区。2006–2013年间,南、北疫源地的病例均主要为农民,其构成比自2006年的58.5%增至2013年的70.7%;散居及幼托儿童的构成比位居第二,南方自然疫源地其构成比高达16.9%;南北两个疫源地均为女性发病数多于男性。病例发病年龄中位数为50岁(iqr:33–61),大多数病例都在40岁以上(68.5%)。南北两疫源地恙虫病年龄性别分布呈现出异质性:在北方,10岁以下男孩的发病率高于女孩(χ2检验,p<0.05),而20岁至59岁年龄组则为女性发病率显著高于男性(χ2检验,p<0.05);在南方,20岁以下男孩的发病率高于女孩(χ2检验,p<0.05),而40岁以上年龄组女性的发病率却显著高于男性。南方10岁以下儿童的发病率高达6.98(1/1,000,000),其年发病率增长速度也值得引起关注。⑷基于brt模型,恙虫病流行的影响因素及其作用特征均存在显著的南、北方异质性:我国北方自然疫源地对恙虫病传播流行存在显著影响(相对贡献度>5%)的因素为降雨量、日照时间、温度、耕地覆被面积比例、相对湿度;在年降雨量达到临界值400mm左右时,恙虫病流行风险迅速上升,在700mm时达到最高值;随着日照时间、温度、耕地覆被面积构成比、相对湿度的增大,流行风险先增后减呈现非线性特征,日照时间140–180h范围、温度9℃–14℃范围、耕地覆被面积构成比47–80%、相对湿度62–65%为恙虫病流行的高风险区。对于我国南方自然疫源地恙虫病传播的影响(相对贡献度>5%)因素为温度、日照时间、相对湿度;在温度达到临界值15℃左右时,恙虫病流行风险迅速上升;恙虫病流行风险随日照时间增长而上升,至150h时趋于稳定;相对湿度较低时流行风险相对于其变化较为稳定,当相对湿度高于65%左右时,流行风险随其升高而降低。土地覆被类型的作用也呈现出南北异质性,以相对贡献度评判,北方耕地>草地>阔叶林>针叶林>灌木>针阔混交林,而南方灌木>草地>耕地>阔叶林>针叶林>针阔混交林。北方brt模型的auc值为0.838(95%ci:0.812–0.864),南方为0.841(95%ci:0.819–0.863),说明基于模型构建的恙虫病全国风险预测图有良好的评估效果。我国恙虫病流行高风险区主要分布于长江以南,包括云南、海南、广东、福建、浙江、广西、四川南部,长江以北流行风险较高的地区包括山东、安徽、江苏以及陕西中部地区,与已有病例报告区域吻合较好,现阶段恙虫病病例报道较少的湖南、江西、重庆北部、四川西部地区、河北、辽宁、吉林、黑龙江以及甘肃南部、新疆西部地区也存在流行风险。⑸2006–2014年,广州市共上报恙虫病确诊病例4,821例,12个县区均有病例报道,遍及全市98.8%的乡镇。除了荔湾区之外的其他县区均在研究期间表现出持续的增长趋势。86.8%的病例发生于5–10月,发病高峰往往出现在6/7月份和10月,呈现双峰趋势。年发病率在2006–2011年呈现缓慢而稳定的上升趋势,在2012年迅速上增,继之在2013–2014年一直维持较高水平。研究期间,农村地区的发病率为城市地区的2–4倍左右,增长速度也明显快于城市地区;新报告病例乡镇主要出现在2007–2008年;与城市地区相比,农村地区曾有疫情报告的乡镇更多出现疫情的复燃。患者以农民为主(城市地区33.9%,农村地区61.6%);位居其次的是家务家政人员(城市地区19.6%,农村地区12.5%),且该人群在研究期间呈现上升趋势。50岁以上的中老年人群是所有年龄组中年均发病率最高的人群,尤其是中老年女性。无论是农村地区还是城市地区,50岁以下人群中男性的年均发病率高于女性、50岁以上女性显著高于男性。乡镇水平上的多因素负二项回归模型显示,包括平均气压(滞后期1个月)、平均相对湿度(滞后期2个月)、阔叶林面积构成和乡镇城乡特征指数的四个变量与乡镇发病率显著相关,其irr值分别为0.89(95%ci:0.88–0.90,p<0.001)、1.04(95%ci:1.03–1.05,p<0.001)、1.05(95%ci:1.03–1.06,p<0.001)、1.81(95%ci:1.43–2.29,p<0.001)。571位确诊患者经筛选被纳入临床症状相关研究,其中,108位被诊断为重症患者(18.9%)。无论轻、重症患者,常见症状包括发热(fisher精确检验,p=0.218)、焦痂溃疡(χ2检验,p=0.586)、头痛(χ2检验,p=0.321)、以及谵妄(χ2检验,p=0.361)。轻、重症组中发热的热型最常见的均为不规则热,焦痂溃疡部位主要包括泌尿生殖区/近泌尿生殖区、腋窝和胸部。较轻症患者而言,重症患者的发热时间更长(wilcoxon秩和检验,p<0.001),发热的最高体温更高(wilcoxon秩和检验,p=0.003),也更常出现咳嗽(χ2检验,p<0.001)、恶心(χ2检验,p=0.014)、胃肠不适(χ2检验,p<0.001)、脾大(χ2检验,p=0.021)、昏迷(χ2检验,p<0.001)以及淋巴结肿大(χ2检验,p<0.001)。重症患者的初诊正确率低于轻症患者(36.1%vs.70.4%,χ2检验,p<0.001)。并且,重症患者的白细胞数、淋巴细胞数、谷草转氨酶、谷丙转氨酶以及直接胆红素都显著高于轻症患者,但血清肌酐含量低于轻症患者(wilcoxon秩和检验,p<0.05)。在571位确诊患者中,有366位住院病患有详尽的抗生素治疗信息,使用最多的抗生素是多西环素(59.3%)、阿奇霉素(21.0%)和氯霉素(16.9%),14.5%的患者有抗生素联合使用的记录,最常见的多西环素和其他抗生素的联用。⑹2006–2013年间,山东省和江苏省分别报告2,968和2,331例恙虫病病例,年均发病率分别为0.39/10万和0.38/10万,安徽省自2008年起开始病例报告,至2013年共报告3447例患者,年均发病率未0.94/10万。安徽省2012–2013年发病率略有回落,其他两省报告发病率均呈现显著上升的趋势(趋势χ2检验,p<0.001)。三省疫情均主要发生于秋冬季,发病高峰均为10、11月。研究期间报告发病区域显著扩大,山东省报告发病乡镇由2006年的21.1%增加至2013年的38.0%,江苏省报告发病乡镇由2006年的6.1%增加至2013年的48.2%,安徽省报告发病乡镇由2008年的14.9%增加至2013年的46.5%。山东、江苏、安徽三省女性患者分别占各省发病总数的53.1%、52.1%、56.7%,年均发病率最高的年龄组均为60岁以上的老年人群(9.57/10万,1.24/10万,2.21/10万),男性与女性都存在随着年龄增大发病率上升的趋势(趋势χ2检验,p<0.001)。山东省30–59年龄组、江苏省50–9岁年龄组、安徽省20岁以上年龄组女性发病率显著高于男性(χ2检验,p<0.05),其他年龄组发病率性别差异不显著。三省农民均为主要发病人群,且均呈现上升趋势。研究期间,山东省和江苏省的工人及民工(3.3%vs.3.7%)患者的总构成较高,山东省家政家务及待业人员、安徽省散居及幼托儿童的发病构成出现上升趋势。应用面板数据负二项回归模型,对三省分别建模进行分析,分析结果显示:山东、江苏、安徽三省恙虫病的发病率均随着温度的升高先升后降,其中山东省月均温度一次项的irr为1.76(95%ci:1.67–1.86,p<0.001),二次项的irr为0.98(95%ci:0.98–0.98,p<0.001),安徽省月均温度一次项的irr为1.69(95%ci:1.57–1.83,p<0.001),其二次项的irr为0.98(95%ci:0.98–0.98,p<0.001),江苏省月均温度一次项的irr为2.16(95%ci:1.95–2.39,p<0.001),其二次项的irr为0.97(95%ci:0.97–0.98,p<0.001);山东、江苏、安徽三省恙虫病发病率均随着月降雨量的增加而降低,其中山东省月降雨量irr=0.91(95%ci:0.88–0.93,p<0.001),安徽省月降雨量irr=0.88(95%ci:0.85–0.91,p<0.001),江苏省月降雨量irr=0.84(95%ci:0.81–0.87,p<0.001);山东、安徽两省恙虫病发病率随着相对湿度的增加而上升,其中山东省相对湿度irr=2.37(95%ci:2.00–2.80,p<0.001),安徽省相对湿度irr=1.96(95%ci:1.65–2.33,p<0.001);山东和江苏两省恙虫病的发病率随着日照时数的增长先升后降,其中山东省日照时数一次项的irr为2.18(95%ci:1.67–2.86,p<0.001),其二次项的irr为0.97(95%ci:0.97–0.98,p<0.001),江苏省日照时数一次项的irr为2.18(95%ci:1.67–2.86,p<0.001),其二次项的irr为0.97(95%ci:0.97–0.98,p<0.001);山东省恙虫病发病率随着森林面积的扩大而上升(irr=5.19,95%ci:3.15–8.55,p<0.001)。结论:本研究详述了近年来我国恙虫病的流行特征,明确了南北自然疫源地恙虫病流行的高危人群、高风险区域、高发季节,同时从全国范围和局部地区两个角度定量评估了恙虫病相关环境危险因素的作用,绘制了我国恙虫病传播风险预测图。⑴我国恙虫病疫源地北扩:本研究基于文献调研和历史疫情数据分析,详细描绘了恙虫病在我国的北扩进程。⑵恙虫病地区性流行的南北异质性:本研究围绕应用地理信息系统技术开展恙虫病的流行病学研究,从宏观和微观两个层面详尽分析和对比了近年来南北自然疫源地恙虫病的流行特点和主要环境影响因素。(1)时空异质性:我国长江以南各省恙虫病病例报告集中于夏秋季,而长江以北各省则集中于秋冬季;(2)人群异质性:两自然疫源地的发病人群年龄性别结构有所区别,但总体都以中老年人群、女性以及农民为重点防控人群;(3)主要环境影响因素异质性:在宏观层面,对我国北方自然疫源地恙虫病传播存在显著影响的因素为降雨量、日照时间、温度、耕地覆被面积比例、相对湿度,对我国南方自然疫源地恙虫病传播存在显著影响的因素为温度、日照时间、相对湿度;在微观层面,在典型南方自然疫源地广州市,与发病率显著相关的因素包括平均气压、平均相对湿度、阔叶林面积构成和乡镇城乡特征指数的四个变量;在典型北方自然疫源地山东、江苏、安徽三省,与发病率显著相关的共同因素包括月均温度的升高和月降雨量,山东、安徽两省恙虫病发病率还与相对湿度相关,山东、江苏两省恙虫病的发病率与日照时数相关,同时山东省恙虫病发病率随着森林的扩大而升高。⑶我国恙虫病传播风险预测:本研究通过分别构建南、北疫源地县区尺度的疾病流行与环境因素的增强回归树模型,对该病在我国流行的高风险区域进行了预测,我国恙虫病流行高风险区主要分布于长江以南,包括云南、海南、广东、福建、浙江、广西、四川南部;长江以北流行风险较高的地区包括山东、安徽、江苏以及陕西中部地区,应继续重点布控;现阶段恙虫病病例报道较少的湖南、江西、重庆北部、四川西部地区、河北、辽宁、吉林、黑龙江以及甘肃南部、新疆西部地区,也应注意对恙虫病的防控。⑷典型夏季型恙虫病患者的临床特征:基于在典型南方自然疫源地广州市实施的流行病学调查,对本地恙虫病患者临床特征进行了描述性研究。