双芳基脲类化合物是一种小分子多激酶抑制剂在医药中具有广泛的生物活性。索拉非尼(Sorafenib)是以脲基为药效团的典型代表的上市药物,主要用于癌症晚期不能用手术切除治疗下的药物治疗。然而其药的缺点是水溶性差,毒副作用较多,这对病人产生巨大的痛苦。因此对其进行结构改造,利用生物电子等排原理开展结构类似物的合成,获得效果更佳的新药,成为研究开发的热点。而吡嗪类化合物是一类重要的吡嗪类生物碱,以吡嗪为母体对其结构进行修饰得到良好活性的吡嗪类化合物,具有在抗肿瘤,抗菌,酶抑制剂,抗氧化等功能。本论文以吡嗪基与索拉非尼(Sorafenib)的脲基为药效团,通过合成一系列索拉非尼类似物,评价其抗肿瘤活性。本论文分共为四章:第一章综述了索拉非尼结构衍生物的合成和带有吡嗪基在吡嗪衍生物占有的优势及其它们的生物活性。第二章主要论述吡嗪基-双芳基脲系列化合物的合成。2,3-二氯吡嗪与3-氨基苄胺反应,所得产物在二氯甲烷中室温条件下反应得到目标化合物;目标化合物的结构用NMR,HRMS进行了表征确认,已申请专利保护。第三章主要论述吡嗪基-双芳基脲系列化合物的抗肿瘤生物活性。利用MTT法测试了化合物5系列人肝癌HepG2细胞株、人胃癌MGC-803细胞株、人非小细胞肺癌NCI-H460细胞株、人膀胱癌T24细胞株及人正常肝细胞株HL-7702五种癌细胞的体外增殖抑制活性,结果显示所合成的目标产物中,大部分化合物对T24肿瘤细胞表现出较好的抗肿瘤活性,筛选出活性最佳的优选化合物5x(IC50=1.25± 0.06 μM)。实验得出化合物5x阻滞T24细胞于G0/G1期,通过导致细胞间的ROS水平提高从而诱导线粒体膜损伤导致缺氧的同时,细胞间钙离子浓度升高,线粒体膜电位下降,最终诱导T24细胞发生凋亡途径达到抑制肿瘤细胞增殖的目的,其中也验证了不是通过程序性坏死途径达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。第四章主要在分子水平上,通过WB实验对周期,凋亡,程序性坏死,Raf/MEK/ERK通路,自噬,铁死亡的相关蛋白进行了检测。我们检测到当化合物5x孵化T24细胞后,结果显示周期相关蛋白证明出阻滞T24细胞于G0/G1期。还更加证明了不是程序性坏死导致了细胞凋亡,最后在自噬和铁死亡相关蛋白证明下确认了化合物5x抑制膀胱癌T24细胞的增殖,是通过调控周期蛋白通路的的相关蛋白从而有效的干预Raf/MEK/ERK通路,最终诱导T24细胞发生自噬与铁死亡双途径同时达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。综上所述,在本研究中,以索拉非尼为先导化合物,合成并得到25个吡嗪基-双芳基脲类化合物,均为新化合物,并对其进行活性筛选,获得优选化合物5x,进而在细胞和分子水平上深入考察了5x对T24细胞产生增殖抑制活性的机制。本研究的重要意义在于为进一步研究开发活性优于sorafenib,毒副作用低的新化学实体奠定良好的理论基础,为膀胱癌的治疗提供新的思路。