高概念、大数据时代,创新意识与原创思维得到高度重视,海量医疗数据的产生对医学研究提供了巨大便利。中医药学以天人相应、形神一体的思维模式与真实世界研究注重临床实际情况的理念不谋而合。将真实世界研究方法有效地融入到中医药的诊治规律及精准化方药的探索中,使中医原创思维与形象思维、具象思维、逻辑思维相结合,是中医药学发展的重要思路。顽固性高血压病(Resistanthypertension,RH)作为临床中常见、高发、难治性疾病,病情复杂、病程长,易引发心、脑、肾等多脏器的并发症,尤其容易引发主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)。目前中西医均未给出有效的治疗方案,使其严重威胁人类健康。课题组在前期研究中,认为RH多为虚实夹杂,主要体现在疾病日久,脏腑受损,阴阳气血失调,同时风、火、痰、瘀等相互兼夹,临床辨证困难。如何在真实世界下研究RH的诊治规律及其合并MACE的相关因素,克服辨证论治存在的客观证据欠缺与治疗方药缺乏精细的不足,逐步理清“病-症-证-药”之间的关系,实现由“症-药”的精准化用药思路以指导临床,提高诊治效果,是本课题研究的重点。1研究目的本研究采用真实世界研究方法,探索中医药诊治RH过程中“病-症-证-药”的精准化辨证思路及处方用药的形成方法,初步明确精准化方法的关键技术和适用范围,为中医辨证论治中由“症-药”的精准用药提供新的思路和方法。2研究内容2.1研究真实世界下RH“病-证-药”的诊疗规律,比较RH无不良事件人群(RH人群)和RH合并不良心血管事件人群(RH+MACE人群)的中西医诊断和用药规律的差异,探索RH的核心病机及处方思路;2.2通过GBM和XGBoost算法筛选RH患者发生MACE的相关因素,针对关键相关因素挖掘其与用药及中医证素的关联,结合相关因素对MACE发生的影响率,挖掘“症-证”“症-药”的规律,探索由“症-药”的精准用药方法的形成过程。3研究方案3.1真实世界下中西医诊治顽固性高血压病“病-证-药”的规律研究3.1.1病例来源中国中医科学院西苑医院HIS系统中2015年1月1日-2019年11月30日的门诊和住院的RH患者。主要信息包括基本信息、诊断信息(西医病名、中医病名、中医证类)、西药信息、中药信息。3.1.2设计类型本研究属于真实世界研究下的横断面研究。3.1.3目标人群根据《中国高血压防治指南(2018年修订版)》中高血压患者常伴发的不良事件对其分类,主要分为RH无不良事件人群(RH人群)和RH合并不良心血管事件人群(RH+MACE人群)。3.1.4研究方法(1)RH总人群诊治规律挖掘:对RH总人群进行基本信息描述,然后对西医诊断名、西药及其分类、中医证素、中药等进行频数统计及关联分析,挖掘中西医核心诊断及用药,结合中医理论,对挖掘结果进行诊疗规律分析;(2)两类人群诊治规律比较:对RH人群和RH+MACE人群分别采用关联规则的方法挖掘西医诊断、西药用药及分类、中医证素、中药、中医证素与中药之间的规律,分析两类人群核心诊断及用药规律的差异,总结两类人群的病理特点和用药思路,为下一步精准用药研究提供基础。3.1.5统计方法本研究使用R3.6.2软件对数据进行统计分析。主要统计方法包括一般统计方法、基线分析、关联分析等。3.2顽固性高血压病不良心血管事件的相关因素及关键“症-药”的方法研究3.2.1病例来源此研究内容需用完整电子病历信息,以中国中医科学院西苑医院2015年1月1日-2019年11月30日住院治疗的RH患者中RH无不良事件人群(RH人群)与RH合并不良心血管事件人群(RH+MACE人群)。主要信息包括HIS系统中的诊断、用药信息及EMR系统中的电子病历信息。3.2.2设计类型本研究采用真实世界中回顾性研究的设计,选取患者首次明确诊断为RH的病历记录进行研究。3.2.3目标人群根据《中国高血压防治指南(2018年修订版)》中高血压患者常伴发的不良事件分为RH人群和RH+MACE人群。3.2.4研究方法本研究主要以提升树算法中的GBM、XGBoost两种算法筛选相关因素,并用关联规则分析主要相关因素与中西药、中医证素的关联,初步明确针对主要相关因素使用的中药,以期达到由“症-药”的精准用药的目的。具体方法如下:(1)构建RH人群与RH+MACE人群相关因素变量的筛选方法。①建立RH个体发生MACE概率的目标函数:引入对数似然比,构建RH个体发生MACE概率的对数函数g(X),X表示影响RH个体发生MACE的因素。②构建MACE目标函数的多个单棵回归树模型:采用自适应算法,自动将RH患者的一般情况、症状体征、合并疾病等多个维度的相关因素作为协变量不断引入MACE的目标函数g(X),构建多个单棵回归树模型,直至模型中含有交互阶数K个相关因素。(2)确定RH个体发生MACE的相关因素。估算MACE目标函数g(X)的初始值,通过Boosting算法,对多个单棵回归树模型进行线性相加,通过不断调整模型残差,确定RH个体发生MACE相关因素。(3)建立RH+MACE主要相关因素由“症-药”的形成方法。针对RH+MACE的主要相关因素,如头晕、胸闷等,利用关联规则的方法挖掘与其关联的核心证素与药对,分析其治疗相关因素的理论基础,得到针对相关因素的由“症-药”的精准用药。(4)建立RH与RH+MACE个体的分类模型。估算MACE目标函数g(X)的初始值,通过Boosting算法的不断迭代,将多个单棵回归树模型进行线性组合,估算RH个体分类到RH+MACE人群的概率。(5)结合关键“症-药”的结果识别相关因素对RH分类模型的影响。假设方药对相关因素有效,去掉对应的相关因素,再次对RH个体进行概率估算,根据概率变化识别这一相关因素对RH引发MACE结局的重要性,指导临床用药的精准性。3.2.5统计方法本研究以R3.6.2软件对数据进行统计分析,主要使用提升树算法中的GBM、XGBoost算法筛选相关变量,其他统计方法包括基线分析、一般统计分析等。4研究结果4.1真实世界下中西医诊治顽固性高血压病“病-证-药”的规律研究4.1.1研究人群根据RH的筛选流程,共筛选2015年1月2日-2019年11月5日的RH门诊及住院患者总人群4753例,其中RH人群807例,RH+MACE人群3319例。4.1.2年龄与性别RH总人群中,60岁以下RH患者男性多于女性,60岁及以上患者女性发病率逐渐上升,出现女性高于男性的趋势(P<0.001)。两类人群中,RH人群半数以上集中在60岁以下(53.4%),RH+MACE人群大多数集中在60岁及以上(74.8%)(P<0.001)。两类人群性别无统计学差异(P>0.05)。4.1.3西医诊断名及相关疾病分析RH总人群中,共出现西医诊断名3306个。根据提升度>1,关联分析发现血脂代谢异常与高血压的关联性较强(385例,置信度96.98%),高血压3级、冠状动脉粥样硬化性心脏病与心脏病、肾病、糖尿病及其并发症的关联性较强(关联节点多)。两类人群中,RH人群关联疾病以高脂血症、糖尿病、关节痛等为主(关联节点多);RH+MACE人群关联疾病以高血压3级、冠状动脉粥样硬化性心脏病为主(关联节点多)。4.1.4中医诊断名及中医证类分析RH总人群中,中医诊断名以胸痹、失眠、心衰病、胸痹心痛病等为主,中医证类以气虚血瘀、肝阳上亢、痰瘀互结、气阴两虚为主。4.1.5中医证素名及证素相关分析RH总人群中,中医病位以肝、脾、肾为主,“肺-心-经络”提升度较高(13.6154)。“气虚、血瘀、痰”为核心证素,“气虚-血瘀(支持度27.33%,置信度67.69%)”“痰-血瘀(支持度22.95%,置信度72.78%)”的支持度与置信度较高,说明“气虚血瘀”“痰瘀互结”是RH两个主要证类。两类人群中,RH+MACE人群病位在“心-肺-经络”之间关联度较RH高(提升度10.1916)。RH人群病素核心关联为气虚、血瘀、气滞、阴虚、阳亢;RH+MACE人群气虚、血瘀、痰、精亏、热等关联较高。4.1.6西药分类及药物相关分析RH总人群中,CCB、β受体阻滞剂、利尿剂使用频率最高(总人群占比>60%),利尿剂、CCB、β受体阻滞剂三类药与其他降压药关联度最高(关联节点多)。两类人群中,RH+MACE人群使用呋塞米、螺内酯比RH人群高(关联节点多),酒石酸美托洛尔等β受体阻滞剂也比RH人群高(关联节点多)。利尿剂、CCB、β受体阻滞剂为两类人群共同的常用药,RH+MACE人群调血脂药与其他药的关联高于RH人群(关联节点多)。4.1.7中药名及组方分析RH总人群中,以茯苓、竹茹、陈皮、半夏、甘草等利湿化痰药,黄芪、党参等补气药,丹参、赤芍、川芎、当归等活血药的频次及关联度高(支持度>5%,关联节点多)。两类人群中,茯苓、陈皮、半夏、白术等健脾祛痰药为两类人群共同核心处方。RH人群以天麻钩藤饮的思路明显,RH+MACE人群中当归补血汤(黄芪、当归)加丹参、川芎的思路明显(支持度>10%,关联节点多)。4.1.8中医证素与中药的相关分析两类人群中,RH人群以气虚、血瘀、阳亢为主,处方中阳亢与天麻钩藤饮,气虚与黄芪、白术、茯苓,血瘀与当归、川芎、赤芍等关联度高(支持度>3%,关联节点多)。RH+MACE人群中,痰证与半夏、陈皮、茯苓、甘草,血瘀与丹参、川芎、当归,气虚与党参、白术的关联度高(支持度>5%,关联节点多)。4.2顽固性高血压病不良心血管事件的相关因素及关键“症-药”的方法研究4.2.1研究人群共纳入2015年4月27日-2019年10月25日电子病历信息完整的住院RH患者总人群2367例。其中RH无不良事件人群(RH人群)152例,RH+MACE人群1286例,共1438例患者。4.2.2一般信息(1)年龄特征:RH人群年龄均数及中位数均小于RH+MACE人群(P<0.001)。(2)性别、民族、婚姻、职业特征:两类人群女性发病率高于男性(P=0.05),男性在RH+MACE人群高于RH人群。民族、婚姻无统计学差异(P>0.05)。(3)发病节气:雷达图显示,RH人群以霜降、寒露、处暑等节气较多,RH+MACE人群以寒露、处暑、立冬等节气较多。(4)一般体格检查:RH+MACE人群呼吸快于RH人群,RH人群收缩压和舒张压高于RH+MACE人群。身高、体重、BMI值、体温、心率等无统计学差异(P>0.05)。4.2.3两种提升树算法相关因素筛选结果(1)GBM算法:前15位相关因素为舒张压、既往高血压、既往脑梗死、收缩压、胸闷、年龄60岁及以上、年龄60岁以下、个人吸烟时间、心率、两目乏神、大便秘结、体温、憋喘、颈动脉硬化、性别。分类模型正确率89.25%,精度92.05%,灵敏度96.43%,ROC曲线的AUC值为0.851。(2)XGBoost算法:前15位相关因素为舒张压、年龄60岁以下、心率、收缩压、胸闷、性别、年龄60岁及以上、下肢水肿、老舌、大便秘结、既往高血压、高血压3级、既往脑梗死、两目乏神、憋喘。分类模型正确率93.4%,精度94.2%,灵敏度98.9%,ROC曲线的AUC值为0.897。(3)两种算法综合结果:舒张压、收缩压、年龄60岁及以上、年龄60岁以下、性别、既往高血压、既往脑梗死、心率、胸闷、两目乏神、大便秘结、憋喘等12个相关因素共同出现,结合临床特点,以胸闷、两目乏神、憋喘为主要症状进行“症-证”“症-药”的用药挖掘。4.2.4以症为主的相关因素“症-药”规律挖掘与分析(1)西药结果:“胸闷”与呋塞米、螺内酯等利尿剂,美托洛尔、富马酸比索洛尔等β受体阻滞剂等关联较高(关联节点多)。“两目乏神”与呋塞米、螺内酯等利尿剂,酒石酸美托洛尔等β受体阻滞剂关联较高(关联节点多),“憋喘”关联不明显。(2)中药结果:“胸闷”与半夏、陈皮、茯苓等利湿化痰药,黄芪、党参、白术、甘草等补气健脾药,川芎、当归、赤芍等活血药关联较高(支持度>13%,关联节点多);“两目乏神”与黄芪、党参、甘草等补气健脾药,茯苓、陈皮等利湿化痰药,赤芍、当归、川芎等活血药关联较高(支持度>13%,关联节点多);“憋喘”关联不明显。组方配伍中发现半夏泻心汤、温胆汤、当归补血汤、四君子汤、芎芍胶囊等方剂配伍思想。(3)症状与证素结果:“胸闷、弦、腻、两目乏神、下肢水肿”与“血瘀”关联度高(支持度>13%,置信度>60%),“胸闷、下肢水肿、睡眠欠佳”与“气虚”关联度高(支持度>13%,置信度>55%),“胸闷、腻、弦”与“痰”关联度高(支持度>13%,置信度>55%);“两目乏神、面色少华、精神欠佳”与气虚关联度高(支持度>13%,置信度>47%),“两目乏神、精神欠佳、腻”与痰关联度高(支持度>14%,置信度>50%),“两目乏神、精神欠佳”与血瘀关联度高(支持度=13.22%,置信度=57.05%)。(4)“症-药”的精准用药:若“胸闷”合并“苔腻、脉滑”,可使用“半夏、陈皮、茯苓”;若“胸闷”合并“两目乏神、下肢水肿”,可使用“黄芪、丹参、白术、甘草”;若“胸闷”合并“脉弦、睡眠欠佳”,可使用“川芎、当归、赤芍”。若“两目乏神”合并“苔腻、脉滑”,可使用“茯苓、陈皮”;若“两目乏神”合并“脉弦、胸闷”,可使用“赤芍、当归、川芎”;若“两目乏神”合并“面色少华、精神欠佳”,可使用黄芪、党参、甘草。4.2.5以症为主的相关因素对RH+MACE的概率估算及重要性识别用20个相关因素的重要性绘制瀑布图发现最初对RH个体分类为RH+MACE人群的可能性为98.57%,在改善“胸闷”“两目乏神”两个主要相关因素后,可能性下降至94.78%。5结论5.1 RH病机为本虚标实、虚实夹杂。病理性质以“风、火、痰、瘀、虚”为主。RH无不良事件时多为阴虚阳亢,风阳变动,兼有气血亏虚,痰瘀阻络;合并不良心血管事件后,痰瘀互结,蕴毒化火,阻遏气机,煎液伤津,“风、火、痰、瘀、虚”互为因果,病性更加复杂多变。5.2 RH治疗当虚实兼顾。RH无不良事件时应平肝、补气、祛痰,以天麻钩藤饮、当归补血汤、温胆汤等为主,合并不良心血管事件后,应补气活血、痰瘀同治,以当归补血汤、黄连温胆汤、冠心Ⅱ方、芎芍胶囊等为主。5.3本研究首先通过描述性与推断性统计及关联规则的方法,探索了“病-证”、“证-药”的规律,然后通过GBM、XGBoost等提升树算法筛选相关因素,寻求“症-证”、“症-药”的内在关联,最终得出关键“症-药”的精准用药挖掘方法切实可行。6创新点6.1本研究较早基于真实世界临床证据,挖掘临床常见病、难治病的RH的中西医用药规律,初步解决了从“病-证”、“证-药”及“症-证”、“症-药”的用药过程,为临床用药提供科学依据。6.2本研究以RH为范例,较早将真实世界研究思路与提升树算法等技术相结合,探索中医辨证论治中由“症-药”的精准用药形成的关键技术,为下一步精准方药方案的挖掘提供新思路和方法。