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目的： 本实验拟观察肝脏组织囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）表达改变及其介导的内质网应激（en-doplasmic reticulum stress，ERS）在高同型半胱氨酸血症（hyperhomo cysteinemia，HHcy）致ApoE－/－鼠动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)脂代谢紊乱中的作用及其机制，探讨HHcy致AS的可能作用靶点。 方法： 选用SPF级近交系C57BL/6J背景的5周龄雄性ApoE－/－小鼠为研究对象，适应环境一周后，将小鼠随机分为4组：正常对照组（n＝6）：选择健康5周龄雄鼠（SPF级C57BL/6J），饲以正常饮食。另选5周龄雄性纯合子 ApoE－/－鼠（SPF级近交系C57BL/6J）18只，随机分为3组，每组6只：ApoE－/－对照组、高蛋氨酸组、干预组，分别给予正常饮食、高蛋氨酸饮食、高蛋氨酸饮食加0.006%叶酸及0.0004%维生素B12。喂养14周后眼球取血，分离血清，用酶联免疫吸附法检测血清同型半胱氨酸水平；主动脉病理切片进行HE染色、肝脏冰冻切片进行油红O染色；全自动生化分析仪检测血清LDL、HDL、TG、CHOL含量；DAPI染色观察肝组织细胞核；透射电镜观察肝组织超微结构；实时定量荧光 PCR检测小鼠肝组织CFTR、葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein78，GRP78）、活化转录因子6（activating transcription factor6，ATF6）、蛋白激酶样内质网激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）、X盒结合蛋白-1（X-box binding protein-1，XBP-1）mRNA的表达以及免疫组织化学法检测小鼠肾脏CFTR蛋白的表达；酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测肝组织中caspase-12、Grp78、ATF6、PERK、XBP-1的含量； 结果高蛋氨酸组小鼠血清Hcy水平显著增加（P<0.01），干预组血清Hcy水平较高蛋氨酸组降低（P<0.05）；主动脉HE染色结果显示与正常对照组比较，高蛋氨酸组小鼠主动脉管壁可见大量动脉粥样硬化样物质，干预组小鼠主动脉管壁病变较高蛋氨酸组有所缓解。由此表示，小鼠HHcy和动脉粥样硬化双模型建立成功。 全自动生化仪结果显示高蛋氨酸组血清LDL、TG、CHOL含量显著增加(P<0.01)、血清HDL含量显著降低（P<0.01），干预组血清LDL、TG、CHOL含量较高蛋氨酸组降低（P<0.05）、血清HDL含量较高蛋氨酸组增加（P<0.05）；肝脏油红O染色结果显示与正常对照组比较，高蛋氨酸组小鼠肝脏可见大量脂滴存在，干预组小鼠肝脏脂滴较高蛋氨酸组减少。 4000倍镜下线粒体肿胀或浓缩、嵴断裂或变短、粗面内质网和滑面内质网均大量增生，干预组线粒体略有肿胀，粗面内质网和滑面内质网略有增生。实时定量荧光 PCR结果显示，高蛋氨酸组GRP78、ATF6、PERK、XBP-1 mRNA的表达组显著增加（P<0.01），干预组GRP78、ATF6、PERK、XBP-1 mRNA的表达较高蛋氨酸组显著降低（P<0.01）；ELISA结果表明高蛋氨酸组Grp78、PERK、ATF6、XBP-1含量显著增加（P<0.01），干预组血清Grp78、PERK、ATF6、XBP-1含量较高蛋氨酸组降低（P<0.05）。 DAPI染色结果显示高蛋氨酸组可见细胞核增大，细胞核膜与周围边界不清晰，干预组细胞核则大小较均一，核膜光滑。透射电镜结果显示700倍镜下高蛋氨酸组染色质聚集浓缩或边缘化，可见凋亡小体及前体，干预组细胞膜完整，染色质略微聚集凝固未见凋亡小体及前体。ELISA结果显示高蛋氨酸组caspase-12的含量显著增加（P<0.05）干预组caspase-12的含量含量较高蛋氨酸组降低。 实时定量荧光PCR结果显示，高蛋氨酸组CFTR mRNA的表达显著降低（P<0.01），干预组CFTR mRNA的表达较高蛋氨酸组显著增加（P<0.01）；小鼠肝组织经免疫组化染色后通过Image Pro Plu6.0软件统计CFTR蛋白阳性染色区域，免疫组织化学法检测CFTR蛋白的表达与其mRNA的表达变化一致； 小鼠肝脏CFTR mRNA表达与GRP78、ATF6、PERK、XBP-1 mRNA表达的相关系数分别为：r＝－0.7192，P＜0.01；r＝－0.5501，P＜0.01；r＝－0.7772，P＜0.01；r＝－0.6785，P＜0.01。 结论： 在HHcy致ApoE－/－鼠动脉粥样硬化的过程中，可能是由于HHcy引起了ApoE－/－鼠肝组织CFTR表达减低进而引起肝组织质网应激源性的细胞凋亡，从而导致了肝脏脂质代谢的异常，促进了AS的发生。