作为乳腺癌治疗的一线药物,曲妥珠单抗在临床的应用显著延长了人表皮生长因子受体 2(Human epidermal growth factor 2,Her2)阳性病人的总生存期和无进展生存期,但其耐药性却是治疗中的难题。Trastuzumab emtansine(T-DM1)由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1通过连接器SMCC共价结合而成,它保留了抗体的靶向性,同时它的药效主要是通过将DM1运送至靶细胞中,借助DM1的细胞毒性来达到杀死肿瘤细胞的目的,所以可以克服曲妥珠单抗与下游信号转导相关的耐药。本论文首先研究了 T-DM1的临床前药物代谢动力学和毒理学特性,进行了大鼠药物代谢动力学实验、大鼠急性毒性实验、单次给药食蟹猴药物代谢动力学实验、以及重复给药食蟹猴药物代谢动力学实验。随后本论文基于食蟹猴关键药物代谢动力学参数和药时曲线,使用异速增长模型和种属-时间不变法,对总抗体和偶联抗体的人体药物代谢动力学特性进行了预测。对于DM1和与其相关的代谢产物,由于尚没有非常成熟的模型可供使用,本文综述了近些年发表的一些与抗体药物偶联物人体药物代谢动力学预测相关的基于不同动物生理药动学模型研究。同时,本文探讨了如何针对性地建立适合于抗体药物偶联物的模型,借助临床前试验的数据和先进的软件平台,更为准确地预测关键待测物在人体中的药物代谢动力学和分布特性,达到指导首次临床试验剂量设计的目的。