【摘 要】
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结直肠癌是世界上最常见的癌症之一,尽管结肠直肠癌已经被研究了多年,但它仍然是世界范围内导致死亡的主要癌症类型之一。在过去的几十年里,许多发达国家结直肠癌患者的预后得到了改善,但发展中国家的发病率和死亡率正在迅速上升,随着越来越多的人转向西方的饮食和生活方式,结直肠癌的发病率可能会继续增加。口服结肠靶向给药系统因定向将药物传递到靶组织、毒副作用小、患者依从性高而受到越来越多的关注,为有效治疗结肠癌提
【基金项目】
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国家自然科学基金（82104106、82013778）; 中央高校基本科研业务费专项资金（3332021044）
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结直肠癌是世界上最常见的癌症之一,尽管结肠直肠癌已经被研究了多年,但它仍然是世界范围内导致死亡的主要癌症类型之一。在过去的几十年里,许多发达国家结直肠癌患者的预后得到了改善,但发展中国家的发病率和死亡率正在迅速上升,随着越来越多的人转向西方的饮食和生活方式,结直肠癌的发病率可能会继续增加。口服结肠靶向给药系统因定向将药物传递到靶组织、毒副作用小、患者依从性高而受到越来越多的关注,为有效治疗结肠癌提供一种潜在方案。尽管有许多优点,但口服给药由于胃肠道生理特点也有一些局限性,这可能导致药物在到达疾病部位之前在消化道上部吸收、降解;并且药物在肿瘤部位的停留时间短,很难选择性地增加病变结肠细胞内的药物浓度。受胃肠道pH值变化特征和结肠菌群分泌特异性酶的启发,本课题利用聚乳酸（PLA）、聚乙烯亚胺（PEI）、透明质酸（HA）和菊粉（IN）合成两嵌段聚合物PLA-PEI和HA-IN,通过电荷相互作用构建载化疗药物紫杉醇（PTX）的口服结肠双靶向复合纳米粒（PTX/PPHI NPs）。该复合纳米粒的表面用IN修饰,IN在上消化道几乎不降解,在IN的保护下,载药纳米粒顺利进入到下消化道部位,解决了口服给药在胃肠道第一个障碍。一旦离开胃,制剂在给药后约3-4小时到达回盲交界处,在结肠特异性酶的作用下IN外壳降解。排除转运时间对口服药物吸收的影响,进入结肠后,IN修饰的口服制剂需克服结肠黏液层的跨膜问题。据报道HA是一种生物相容和可降解的天然阴离子材料,当它被修饰在纳米粒表面时能够促进纳米粒穿过黏液层。此外,HA作为肿瘤标识物靶向于肿瘤组织过度表达的CD44受体,在肿瘤细胞中实现CD44介导的受体内吞。使用HA修饰纳米粒即可以实现药物在结肠粘液中的跨膜作用又可以实现主动靶向作用,增加药物在肿瘤组织的蓄积。首先,本文采用透析法制备了 PTX/PP NPs,并通过静电作用与HA-IN嵌段聚合物复合成功制备PTX/PPHINPs,并表征PTX/PPHINPs的形态、粒径、Zeta电位、体外释放、稳定性等理化性质。结果表明,PTX/PPHI NPs外观圆整,大小均一,平均粒径为 176.4±0.8 nm,PDI 为 0.142±0.006,电位为-21.1±2.1 mV。PTX/PPHI NPs具有很好的储存稳定性和胃肠道稳定性,而且具有一定的缓释作用。然后,对PTX/PPHINPs的体外抗肿瘤疗效进行了评价。流式细胞术和激光共聚焦技术用于考察纳米粒的细胞摄取行为,结果显示,PTX/PPHI NPs具有较好的细胞摄取能力。细胞药效学考查显示,增加细胞对载药复合胶束的摄取将提高药物的细胞毒作用、诱导细胞凋亡作用和抑制细胞迁移能力。最后,本文应用C26结肠癌细胞建立原位结肠癌模型评价PTX/PPHINPs的体内药效学作用,并应用小动物活体成像（IVIS）和液质联用技术（HPLC/MS）考察不同载药胶束的体内分布。IVIS和HPLC/MS两种方法考察口服给药24后小时内不同时间点药物在小鼠体内分布情况,结果显示PTX/PPHINPs可以显著延长药物在小鼠体内的滞留时间,并提高药物在肿瘤组织的蓄积。口服PTX/PPHI NPs在不造成胃肠道损伤的前提下具有较强的结肠癌抑制作用,并有效维持荷瘤小鼠体重。同时实验证实了 PPHI载体对原位结肠癌模型小鼠肠道菌群具有一定的调节和恢复作用。综上所述,本论文研究了 PTX/PPHI NPs对抗结肠癌疗效的影响,本课题研究结果提示PTX/PPHI NPs具有良好的结肠靶向递送效果,具有实现药物口服结肠靶向递送的潜能。
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