【摘 要】
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手足口病（Hand,Foot and Mouth Disease）是一种多发于儿童的流行性疾病。近十年来,手足口病的发病率越来越高,严重危害儿童生命健康和公共卫生安全。A型肠病毒（EV-A）是引发手足口病的主要病原体。引发手足口病的EV-A有20多种血清型,其中以柯萨奇病毒A16型（CV-A16）和肠道病毒71型（EV-A71）最为常见。活化T细胞因子家族（NFAT）成员NFAT5最早被认为是高渗
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手足口病（Hand,Foot and Mouth Disease）是一种多发于儿童的流行性疾病。近十年来,手足口病的发病率越来越高,严重危害儿童生命健康和公共卫生安全。A型肠病毒（EV-A）是引发手足口病的主要病原体。引发手足口病的EV-A有20多种血清型,其中以柯萨奇病毒A16型（CV-A16）和肠道病毒71型（EV-A71）最为常见。活化T细胞因子家族（NFAT）成员NFAT5最早被认为是高渗应激蛋白,但近年来的研究发现NFAT5在多种病毒感染和免疫中有重要的调控作用,特别是NFAT5能与NF-κB的p65亚基结合后形成稳定转录激活复合物,增强NF-κB信号通路和下游的天然免疫反应。不过,目前对于NFAT5在EV-A感染中的作用尚未有报道。本课题针对NFAT5在CV-A16和EV-A71感染中的变化及其对病毒感染的影响开展研究。研究结果表明,CV-A16和EV-A71感染293T细胞后均会切割170 k Da的NFAT5产生70 k Da的N端切割产物。生物信息学预测和NFAT5点突变体试验证实该切割由两种病毒的蛋白酶2Apro介导,切割位点为596位甘氨酸（glycine,G）残基前的肽键。进一步的研究发现,NFAT5的过表达可以抑制两种EV-A的复制,而其被切割后对病毒复制的抑制作用显著减弱甚至消失。为了解释这一现象,我们通过双荧光素酶报告系统检测了NFAT5切割对下游NF-κB和IFN-β的影响,发现NFAT5的过表达可以促进NF-κB和IFN-β的激活,而其切割产物对两通路的促进作用消失。以上结果显示,NFAT5通过促进NF-κB和IFN-β依赖的天然免疫抑制EV-A的复制,而病毒切割NFAT5导致其失活从而逃避天然免疫反应。综上所述,本研究初步揭示EV-A通过切割NFAT5抑制宿主细胞抗病毒反应的分子机制,提示NFAT5有作为抗A型肠道病毒药物靶点的潜力。
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