木香烯内酯对于脂磷壁酸诱导的急性肺损伤的保护作用及机制研究

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急性肺损伤是威胁人类健康导致临床病人死亡的重要原因,临床上以革兰阳性菌感染比较常见。在细菌感染的过程中,病原菌中的致病成分不仅直接诱导细胞损伤,而且可以引起严重的炎症反应,导致多组织器官损伤和器官衰竭。因此,抑制致病因子导致肺部炎症反应是治疗急性肺损伤的有效手段。脂磷壁酸(Lipoteichoic acid,LTA)是革兰氏阳性菌的致病成分,可以诱导小鼠急性肺部损伤,诱导细胞因子风暴,导致肺组织损伤和水肿,同时伴有嗜中性粒细胞浸润。巨噬细胞是机体重要固有免疫细胞,是机体抵御细菌感染的第一道防线。肺巨噬细胞通过分泌细胞因子和趋化因子,导致肺上皮细胞和内皮细胞损伤,驱动嗜中性粒细胞肺组织浸润;同时脂磷壁酸诱导巨噬细胞表达一氧化氮合成酶,生成一氧化氮,增加肺组织通透性,造成肺损伤。巨噬细胞表面的Toll样受体2(Toll-like receptor 2,TLR2)属于病原识别受体(pathgen recognition receptors,PRRs),可以识别和结合脂磷壁酸,激活含有TIR结构域的适配器分子,包括MyD88(myeloid differentiation primary-response protein 88)等,进而募集活化信号分子复合物,包括TRAF6(tumor necrosis factor receptor associated factor6)的泛素化和TAK1(transforming growth factor beta-activated kinase 1)的磷酸化,然后激活MAPK(p38 MAPK、ERK和JNK)和NF-κB信号通路。最终活化CREB(cAMP response element binding protein)和AP1(activator protein 1)等转录因子,促进各种细胞因子和趋化因子表达,引发细胞因子风暴,增强前炎症因子肿瘤坏死因子TNF-α(tumor necrosis factor-alpha)、白介素(interleukin,IL)-6和KC(keratinocyte chemoattractant)等表达,导致机体脓毒症和急性肺损伤。阻断这些信号转导可以特异性控制炎症,达到治疗急性肺损伤的目的。因此,本研究将从小鼠急性肺损伤模型、巨噬细胞功能分析和分子机制三个方面阐明木香烯内酯缓解脂磷壁酸诱导急性肺损伤的保护作用和相关细胞分子机制。木香烯内酯(costunolide)是一种从菊科和木兰科植物中提取的一种单体化合物,属于倍半萜内酯,具有抑制肿瘤细胞增殖、防止病毒和真菌感染以及缓解炎症反应等药理活性。但是木香烯内酯是否能够抑制革兰氏阳性菌诱导的炎症反应,以及是否影响脂磷壁酸激活的TLR2信号通路尚不清楚。因此,我们的研究分如下三个部分进行阐明:第一部分木香烯内酯对于脂磷壁酸诱导急性肺损伤的保护作用本部分重点探讨木香烯内酯对于脂磷壁酸诱导急性肺损伤的保护作用。通过脂磷壁酸诱导的小鼠急性肺损伤模型,运用组织切片染色技术、流式细胞仪技术和肺部生物化学分析等技术,发现木香烯内酯能够减轻肺病理损伤,降低肺水肿,减少嗜中性粒细胞浸润,抑制脂磷壁酸诱导的TNF-α、IL-6和KC的表达,发挥缓解急性肺损伤的作用。第二部分木香烯内酯抑制脂磷壁酸诱导的巨噬细胞活化本部分重点探讨木香烯内酯对于脂磷壁酸刺激巨噬细胞活化的影响,运用ELISA和免疫印迹技术,发现木香烯内酯可以抑制细胞因子TNF-α和IL-6表达,抑制趋化因子KC的表达以及一氧化氮合成酶的表达。说明木香烯内酯可以抑制巨噬细胞活化。第三部分木香烯内酯抑制巨噬细胞MAPK信号通路活化的分子机制本部分重点研究木香烯内酯对于MAPK和NF-kB两条信号通路的影响。利用免疫印迹技术和免疫共沉淀技术,发现木香烯内酯虽然不影响NF-kB信号通路;但是抑制p38 MAPK和ERK磷酸化,降低上游信号TAK1磷酸化,阻断TAK1和Tab1之间相互作用。表明木香烯内酯可能通过阻断TAK1和Tab1相互作用,下调MAPK信号通路,从而抑制巨噬细胞活化。本研究系统地分析了木香烯内酯对于急性肺损伤的保护作用,为治疗肺部炎症提供了潜在的有效候选药物。
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