【摘 要】
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尿酸是嘌呤代谢的终产物,正常人体内的尿酸处于动态平衡状态,然而当过量摄入高嘌呤食物增加尿酸产生,或（和）肾脏、肠道的尿酸排泄功能异常时,高尿酸血症（HUA）就会发生。随着生活水平提高,高尿酸血症的患病率逐年上升,越来越多的临床研究表明血尿酸水平增高是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的独立致病因子,但其潜在的具体机制仍不清楚。丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）包括ERK1/2、JNKs和p38亚型,参与肝
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尿酸是嘌呤代谢的终产物,正常人体内的尿酸处于动态平衡状态,然而当过量摄入高嘌呤食物增加尿酸产生,或（和）肾脏、肠道的尿酸排泄功能异常时,高尿酸血症（HUA）就会发生。随着生活水平提高,高尿酸血症的患病率逐年上升,越来越多的临床研究表明血尿酸水平增高是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的独立致病因子,但其潜在的具体机制仍不清楚。丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）包括ERK1/2、JNKs和p38亚型,参与肝脏糖脂代谢调控,其中,JNK被证实参与到NAFLD的发生发展中。课题组前期研究发现,尿酸在体外可以激活JNK信号,并且诱导细胞内活性氧（ROS）累积。在本课题中,我们使用人肝细胞株（HepG2）和尿酸酶基因敲除（Uox-KO）小鼠模型,对高尿酸在肝脂肪蓄积的形成和发展中的作用和机制进行研究。我们发现敲除尿酸氧化酶后,小鼠血尿酸水平增高,肝脏TG、TC水平增加,同时伴随血ALT水平升高和肝组织中巨噬细胞浸润。高尿酸刺激HepG2细胞甘油三酯蓄积,并且能够介导HepG2细胞和尿酸酶敲除小鼠肝脏JNK、p38激活,JNK抑制剂SP600125能够在体内和体外改善高尿酸诱导的肝脂肪蓄积。尿酸通过JNK介导肝脂肪蓄积的作用是通过转录因子AP-1调控脂肪酸合酶转录活性来实现的。我们进一步发现,高尿酸促进细胞内ROS积累,并能通过ROS介导JNK磷酸化和脂肪蓄积。综上,我们发现高尿酸通过ROS/JNK/AP-1途径诱导肝脂肪积累。这揭示了高尿酸诱导肝脏脂肪蓄积的新机制,为干预NAFLD发病提供了新的思路。
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