【摘 要】
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目的:1.从“肾藏精,髓生脑”理论探讨肾精亏虚与缺血性中风的关系,阐述“补肾填精”的熟地黄-山茱萸药对治疗CIS的效果与干预机制,并总结能量代谢障碍在缺血性中风发病过程中的作用及其与“肾精亏虚”机制的关系。2.检测熟地黄-山茱萸药对组合对脑缺血模型大鼠脑组织的蛋白表达模式的影响,并结合生物信息学分析分析其治疗缺血性中风的可能靶点,为进一步的机制研究提供方向。3.研究熟地黄-山茱萸含药血清对OGD/
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81573941;81774208）
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目的:1.从“肾藏精,髓生脑”理论探讨肾精亏虚与缺血性中风的关系,阐述“补肾填精”的熟地黄-山茱萸药对治疗CIS的效果与干预机制,并总结能量代谢障碍在缺血性中风发病过程中的作用及其与“肾精亏虚”机制的关系。2.检测熟地黄-山茱萸药对组合对脑缺血模型大鼠脑组织的蛋白表达模式的影响,并结合生物信息学分析分析其治疗缺血性中风的可能靶点,为进一步的机制研究提供方向。3.研究熟地黄-山茱萸含药血清对OGD/R模型SH-SY5Y细胞的保护作用及对该细胞Sirt1/LKB1/AMPK能量代谢信号通路的影响,以探索该药治疗缺血性中风的机制。方法:1.从中医学“肾脑相关”理论与中风病的文献入手,对“从肾治脑”治疗中风的理论沿革与现代研究进行梳理,系统性评价“补肾填精”法治疗缺血性中风的临床疗效,并综述多篇脑缺血损伤过程中能量代谢障碍的影响及其干预机制研究文献,探讨“补肾填精”法通过改善能量代谢以治疗缺血性中风的生物学基础。2.使用MCAO法对SD大鼠建立缺血性中风模型,并设置假手术组、模型组与治疗组,各组大鼠分别予以相应处理,假手术组行假手术不插栓线,治疗组以熟地黄-山茱萸药液灌胃,模型组以等量蒸馏水灌胃,连续干预7天后,取梗死半球脑组织行TMT蛋白组学检测,并对检测得到的肽段信息进行差异蛋白筛选及进一步生信分析,总结该药对干预梗死脑组织的生物过程、结构定位及信号通路等。3.对SH-SY5Y细胞进行OGD 4h/R 24h造模,提前制备空白血清和熟地黄-山茱萸的含药血清,设置空白组、对照组、空白血清组、含药血清组及Selisistat（Sirt1抑制剂）组,分别予以干预后,观察细胞形态学变化、细胞活力、ATP/AMP含量变化及Sirt1/LKB1/AMPK信号通路各因子的蛋白、m RNA表达量,研究熟地黄-山茱萸对缺血性卒中体外模型的保护作用及能量代谢通路的调控作用。结果:1.通过经典文献整理及现代研究文献,发现“肾脑同病”是缺血性中风重要的发病机制,从肾生脑理论提出的“补肾填精”是其重要治法,Meta分析评价该治法在临床上收获了良好疗效,多项现代研究证实能量代谢是缺血性中风发病的始动环节,干预这一病理生理过程可有效阻断缺血级联反映,减轻脑组织损伤,综合上述论点提出从肾治脑与改善能量代谢有着密切联系。2.蛋白组学检测发现造模前后的大鼠脑组织中表达的差异蛋白共80个,其中上调41个,下调39个,这些蛋白质功能主要集中在多种酶的活性调节等功能上,如氧化还原酶、磷酸转移酶、蛋白磷酸酶、水解酶等,而应用熟地黄-山茱萸药对干预后,其与模型组之间差异表达的蛋白共993个,其中上调756个,下调237个,这些蛋白质提高了多种分子结合的活性,其涉及的信号通路主要集中在酮体的合成和降解、谷氨酸能突触、昼夜节律、磷脂酰肌醇信号系统、2-氧代羧酸的代谢、Gn RH的分泌、胆碱能突触及多巴胺能突触等。在这些干预靶点中,与Sirt1/LKB1/AMPK能量代谢通路相关的的因子出现明显变化。该变化趋势亦反映在层次聚类分析、KEGG富集及亚细胞定位分析上,反映了能量代谢过程的变化在造模前后及用药干预前后的重要地位。3.缺糖缺氧损伤的SH-SY5Y细胞形态明显受损,细胞活力降低、ATP生成减少。经各组干预后,含药血清可增加细胞的能量供应,恢复受损的细胞活力,增加Sirt1/LKB1/AMPK信号通路各因子表达,对照组及空白血清组无此效果。而使用Selisistat抑制Sirt1活性后,含药血清+抑制剂组的Sirt1/LKB1/AMPK信号通路各因子表达均有下降,细胞能量供应受损较含药血清组严重,细胞形态、ATP供应减少。结论:1.补肾填精是治疗缺血性中风的有效方法,熟地黄-山茱萸是该治法的代表方药,能量代谢障碍是该疾病的重要发病机制,探索该药对的作用与能量代谢功能的关系有助于理解补肾填精治法的内涵。2.熟地黄-山茱萸治疗组与MCAO模型组之间脑组织蛋白表达有着显著差异,其中LKB1、Ca MKK家族与AMPK等能量代谢信号通路相关因子在治疗组表达均高于模型组,为进一步研究药物对缺血性卒中的干预作用提供方向。3.熟地黄-山茱萸含药血清可显著恢复缺糖缺氧的神经细胞损伤,而抑制Sirt1/LKB1/AMPK信号通路可减弱其作用,提示改善能量代谢功能是熟地黄-山茱萸药对治疗脑缺血损伤的可能机制之一。
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