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获得性免疫缺陷综合症（Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）引起的流行性传染病,俗称艾滋病。自1981年美国发现全球首例艾滋病病例以来,HIV感染人数逐年增加,仅2009年全球就有290万人感染HIV。面对日趋严峻的艾滋病防治形势,新型高效的抗HIV药物研发已经刻不容缓。近年来,非核苷类HIV逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI）由于高效低毒、结构多样和特异性强的特点而受到广泛关注。本文采用分子对接的方法,分别对N-烷氧苄基嘧啶二酮（N-DABO）类衍生物、S-烷氧苄基嘧啶二酮（S-DABO）类衍生产物、二芳基三嗪（DATA）类衍生物、硫代/磺酰化/亚磺酰化苄腈（AASB）类衍生物和苯甲酮类及噻唑啉苯磺酸类衍生物共5个NNRTI体系与受体的结合模式进行了细致研究,在此基础上,应用比较分子场分析方法（Comparative molecular field analysis, CoMFA）、比较分子相似性指数法（comparative molecular similarity indices analysis, CoMSIA）、分子全息（Hologram QSAR, HQSAR）和Topomer CoMFA方法对以上体系进行系统的定量构效关系（quantitative structure activity relationships, QSAR）和全新分子设计研究,并得到以下研究结果:①46个N-DABO类配体衍生物:对接得分GScore与受体亲合活性pEC50具有显著的线性相关关系（r = -0.631, P < 0.0001）。配体与受体Lys101间的氢键作用,配体与受体活性空腔底部残基的疏水作用以及静电作用是影响亲合活性的主要因素。基于受体构象对46个样本进行CoMFA与CoMSIA研究,得到了具有较强外部预测能力的CoMSIA模型,其分子场贡献大小依次为氢键受体场,疏水场和立体场。模型的最佳主成分、r2、q2和rpred2分别为4、0.862、0.532和0.829。以活性最高的35号样本为模板进行LeapFrog分子设计,共得到9个新化合物,其结合能及对接得分（GScore）均优于模板分子。②35个S-DABO类配体衍生物:对接得分GScore与活性呈显著线性相关关系（r = -0.6445, P < 0.0001）。配体和受体间的氢键作用和配体与活性空腔底部残基的疏水性作用是影响配体亲合活性的主要因素。应用CoMFA、CoMSIA和HQSAR方法,共建立了5个QSAR模型,其q2、r2和rpred2值分别在0.520.63、0.690.98和0.560.71之间。以活性最高的6l号样本为模板,采用EA-Inventor进行全新药物设计,共得到5个新化合物,其对接得分和预测活性均优于模板分子。③40个DATAs类衍生物:分子对接结果表明:氢键、疏水性相互作用和范德华相互作用是影响活性的重要因素。此外R4取代基的空间位阻效应对活性亦存在重要影响。应用CoMFA、CoMSIA和HQSAR方法,共建立9个具有较高预测能力的模型,其q2,r2和rpred2分别在0.620.82、0.770.97和0.660.95之间。基于最优CoMFA模型,以活性最高的9h号样本为模板,通过LeapFrog全新分子设计,共得到7个新化合物,其结合能和QSAR模型预测活性均优于模板分子。④63个AASB类配体衍生物:对接得分与生物活性呈显著的线性相关关系:GScore （r = -0.4680,P < 0.001）,TotalScore （r = 0.5456,P < 0.0001）;影响活性的主要因素依次为氢键作用、疏水作用和静电作用。应用CoMFA和CoMSIA方法,共建立了4个QSAR模型,其q2均大于0.5,r2均大于0.8。以活性最高的样本55作为模板分子,应用EA-Inventor进行全新药物设计,共得到5个新化合物,其对接得分及预测活性均优于模板分子。⑤32个苯甲酮及21个噻唑啉苯磺酸类配体衍生物:对接得分TotalScore与化合物实验活性有着显著的相关性（r=0.7576,P<0.0001）。氢键作用和疏水作用是影响这两类配体与K103N突变体相互作用的主要因素;HQSAR、CoMFA、CoMSIA和Topomer CoMFA建模共得到了7个QSAR模型,其q2均大于0.5,而外部预测rpred2值均大于0.7。以活性最高的样本30作为模板分子,采用EA-Inventor进行全新药物设计,经过分子对接和QSAR模型组筛选后,得到4个新的化合物,其对接得分和预测活性均优于模板分子。