目的 尼古丁(Nicotine)是烟草中的主要生物碱,是香烟中的对人体有害的主要生物活性物质。已经公认,宫内暴露尼古丁会对胎儿大脑产生损害,改变突触功能,进而引起行为异常,这种损害会延续至成年。但是,对于尼古丁是否对青少年大脑也产生类似不良影响及其相关机制的研究较少。事实上,几乎所有的吸烟者都是从青少年时期开始的,近年有年轻化的趋势。仅在美国就大约有25%的青少年吸烟(总数超过300万)。因此研究尼古丁对青少年脑发育的影响及其相关机制,对提高社会人口质量有重大意义。 乙酰胆碱和其他神经递质在脑发育过程中起到特殊的营养作用,因此,促进和干预神经递质功能的药物和环境毒物,可通过干扰神经营养活动的时程和强度引起神经发育的异常。尼古丁作为一种生物活性物质,通过体内的尼古丁胆碱能受体影响神经递质而起作用,但在不同疾病中确切的作用机制还未阐明。 已有报道,尼古丁抑制未成年大鼠海马齿状回神经细胞的增殖,促进细胞凋亡。在整个成年过程中,齿状回都持续有前体细胞产生,这些细胞最终分化成颗粒细胞,所以研究尼古丁对发育过程中的海马齿状回神经细胞的影响有重要意义。此外,海马内的CA1区、CA2区、CA3区和CA4区神经干细胞密集并且与长时程电位有关,大脑皮层和丘脑与机体的多种机能密切相关,因此本研究主要探讨尼古丁对上述部位神经细胞凋亡的影响及其机制。 目前,有多种通路用于解释凋亡的发生机制,其中caspase蛋白酶家族在死亡受体介导的凋亡中起中心作用。该通路通过激活caspase-3等多个成员的级联反应,最终引起细胞凋亡。研究发现,caspase-3基因敲除的小鼠易早死,因其脑中皮层、小脑、纹状体、海马各区细胞出现了异位增殖,表