论文部分内容阅读
药物研发过程中,40%药物活性成分（API）都属于水难溶性化合物。这些药物的溶出速率慢,生物利用度低,严重限制了它们在制剂、临床及市场上的应用。固体分散技术作为一种解决难溶性药物溶解度和溶解速率的策略,最早由Chiou和Reigelman提出,已有40多年的研究历史[1]。本课题以非洛地平（FLDP）为模型药物,分别以三种不同粘度的羟丙基纤维素（HPC-L、HPC-SL、HPC-SSL）,醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS-MF）和两亲性高分子材料聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus?)为载体高能球磨法制备FLDP固体分散体。通过体外溶出、PLM、DSC、FT-IR等试验研究固体分散体的成型,对比研究不同载体材料制备的固体分散体的理化性质,体外溶出特性和放置稳定性。为进一步提高FLDP-SD体外溶出度和稳定性,在二元体系固体分散体中内加材料,构建三元体系固体分散体,研究其成型和稳定的机理。以HPC-L、HPC-SL、HPC-SSL为载体的固体分散体研究结果表明:FLDP-HPC（1:1）60min累积溶出度分别为90.4%±1.3%、90.9%±1.7%和85.4%±2.8%。FLDP-HPC（2:1）SD累积溶出度下降,其中FLDP-HPC-SSL 60min只有59.3%±4.0%。PLM观察结果发现,FLDP-HPC SD中药物以无定型和少量微晶态的形式均匀分散于HPC高分子链中。FLDP-HPC SD的稳定性不受温度影响,但HPC-L、HPC-SL SD受强光和高湿的影响,在强光（4500±500lx）下5d和10d后60min累积溶出度分别为:76.4%±7.8%和83.7%±7.7%;80.7%±6.3%和69.8%±14.3%。在高湿（RH75%）下5d和10d后依次为84.1%±7.1%和68.2%±26.4%;74.7%±5.8%和86.0%±5.0%。以HPMCAS-MF,Soluplus为载体制备的SD研究结果发现:FLDP-Soluplus和FLDP-HPMCAS SD具有很好的稳定,影响因素试验后,溶出度无变化。但FLDP-HPMCAS 0天的体外溶出较低,60min累积溶出度为70.4±10.3%。为进一步提高FLDP-HPMCAS SD的溶出度,探讨SD的成型和溶出机制,将表面活性剂内加制备三元固体分散体。结果显示,表面活性剂（SDS,Poloxamer P188和P407）均提高了FLDP与HPMCAS-MF球磨过程的分散度,FLDP可能以无定型和微晶共存,并提高了FLDP的溶出速率。其中以SDS组成的FLDP-HPMCASMF-SDS三元固体分散体系溶出过程可见蓝色乳光,且粒径随溶出过程下降。经DSC和傅里叶-红外光谱分析显示,SDS中的S=O,HPMCAS-MF的C=O能与非洛地平产生氢键,同时SDS能与HPMCAS-MF形成分子间作用,从而使三者形成稳定的三元体系。40℃/RH75%加速稳定6个月后,FLDP-HPMCASMF-SDS（5:15:1）较FLDP-HPMCASMF（1:3）二元固体分散体稳定性高。