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目的:高脂血症(HLP)是常见的脂质代谢性疾病,可促进胰岛素抵抗的发生,进而发展成2型糖尿病(T2DM)。研究表明,肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)在糖脂代谢方面起到举足轻重的作用,因此,调节SCFAs或许能有效预防2型糖尿病的发生发展。本研究采用临床上治疗肠道湿热型2型糖尿病疗效显著的葛根芩连汤(GQD)对HLP大鼠模型进行干预,在明确GQD降脂作用的基础上,探讨其对产SCFAs肠道菌群的调控作用,从而明晰GQD预防糖尿病发生的作用机理。方法:1、给予大鼠脂肪含量60%高脂饲料建立肥胖型HLP模型,造模成功后GQD干预治疗11周,采集各时间点体质量、体长并计算Lee’s指数,检测血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C),空腹血糖(FBG)及空腹胰岛素(FIns),计算胰岛素指数(IR),进行多元线性回归分析;2、建立气相色谱法(GC)检测SCFAs方法学,检测四个时间点(给药前、给药5周、给药7周和给药11周)乙酸、丙酸和丁酸的含量,并计算SCFAs比值;3、肠道菌群16S rRNA V3-V4区域测序,通过R语言采用Two-part模型对血糖血脂、SCFAs表型与肠道菌群OTU水平进行关联分析;4、采用PICRUSt软件对肠道菌群数据进行潜在的微生物基因功能和KEGG代谢通路分析。结果:1、造模5周后,与空白对照组比较,高脂饮食组体重和Lee’s指数显著升高(P<0.01);高脂饮食组TC、TG和LDL-C都显著高于正常组(P<0.01),显示HLP大鼠造模成功。与模型组相比:给药5周后,阳性药辛伐他汀组、高、中和低三个剂量的GQD对高脂饮食大鼠的TG均有显著性降低作用(P<0.01),GQD高、低剂量组TC含量也显著降低(P<0.05);给药7周后,GQD高、中和低剂量组大鼠TC和TG均有显著降低(P<0.05),GQD中剂量组HDL-C降低(P<0.05);给药11周后,GQD高、中和低三个剂量组大鼠的TG均显著降低(P<0.01),GQD中剂量组大鼠TC显著降低(P<0.05),同时,模型组FBG出现显著升高(P<0.05),而高剂量的GQD对其具有显著降低作用(P<0.05),各给药组对LDL-C、FIns、IR指数等指标则无明显影响(P>0.05)。多元线性回归分析结果显示,给药前和给药11周的BW、BL、Lee’s、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、FIns均与胰岛素抵抗指数呈相关性。2、与空白对照组比较,模型组乙酸、丙酸、丁酸含量在4个时间点均有显著性下降(P<0.05);与模型组比较:给药5周后,GQD中、低剂量治疗显著提高了粪便中乙酸含量,GQD低剂量提高了粪便中的丙酸含量;给药7周后,GQD中、高剂量显著提高了粪便中乙酸含量,给药11周后,GQD低、中、高剂量组盲肠内容物中乙酸含量均有下调趋势,GQD中、高剂量显著降低了盲肠内容物中丙酸含量,GQD三个剂量均显著降低了盲肠内容物中丁酸含量;与空白对照组比较,模型组大鼠乙酸/丙酸的比值显著降低(P<0.05),而丙酸/丁酸,乙酸/丁酸含量显著上升(P<0.05),GQD中剂量表现出更好的药效作用,使乙酸/丙酸显著上调(P<0.01),丙酸/丁酸显著下调(P<0.01)。3、鉴定了与血脂(TC、TG)相关的OTU分别有23个和13个;与血糖相关的OTU有43个;TC、TG共享OTU有3个(OTU559、701和135)分别注释为g＿norank＿f＿Peptococcaceae,g＿Anaerotruncus＿f＿Ruminococcaceae和g＿Peptoclostridium＿f＿Peptostreptococcaceae,其中OTU135也为血糖共有。与SCFAs(乙酸、丙酸和丁酸)相关的OTU分别为62个、77个和65个,其中36个OTU为SCFAs共享。4、在Level 2水平,总共鉴定到了7、3和2个KEGG通路与乙酸、丙酸和丁酸分别呈正相关,鉴定了3、25和28个KEGG通路与乙酸、丙酸和丁酸分别呈负相关;在Level3水平,总共鉴定到了40、28和22个KEGG通路与乙酸、丙酸和丁酸分别呈正相关,鉴定了23、173和173个KEGG通路与乙酸、丙酸和丁酸呈负相关(FDR<0.05)。结论:1、使用60%高脂饲料喂养大鼠可以建立快速稳定HLP大鼠模型;GQD对大鼠血脂(TG、TC)具有下调作用,GQD高剂量可防止血糖升高,具有预防胰岛素抵抗产生的作用。2、GQD可以通过调节SCFAs构成比来降低HLP大鼠患糖尿病风险。3、与SCFAs相关菌体现出多重作用,包括益生菌、致病菌和条件致病菌。4、SCFAs影响肠道菌群的潜在KEGG通路包括脂质代谢、氨基酸代谢、碳水化合物代谢、核苷酸代谢等其他相关通路。