【摘 要】
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[目的]研究SiNPs诱导BEAS-2B细胞恶性转化机制;探讨IL-1β是否是调控慢性炎症促进癌症进展的关键靶基因以及能否通过介导IL-1β和p-ATM/p-AKT抑制环境炎症诱导物调控的肺癌发生和进展。[方法]短期处理实验:ELISA检测SiNPs诱导BEAS-2B细胞分泌IL-1β含量;以彗星实验结果和Western blot实验检测的γ-H2AX表达水平表现DNA损伤程度;通过Western
【基金项目】
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国家自然科学基金（8166120070）
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[目的]研究SiNPs诱导BEAS-2B细胞恶性转化机制;探讨IL-1β是否是调控慢性炎症促进癌症进展的关键靶基因以及能否通过介导IL-1β和p-ATM/p-AKT抑制环境炎症诱导物调控的肺癌发生和进展。[方法]短期处理实验:ELISA检测SiNPs诱导BEAS-2B细胞分泌IL-1β含量;以彗星实验结果和Western blot实验检测的γ-H2AX表达水平表现DNA损伤程度;通过Western blot实验检测ATM、p-ATM和AKT、p-AKT蛋白表达水平;通过Hoechst33258免疫荧光实验和流式细胞术检测细胞凋亡;IL-1Rα、VE-821、MK-2206 联合 SiNPs 和 IL-1 β 处理 BEAS-2B 细胞研究IL-1β对p-ATM/p-AKT的调控;NAC处理验证IL-1β诱导的细胞DNA损伤不依赖ROS水平。恶性诱导实验:以高剂量SiNPs或IL-1β联合IL-1Rα、VE-821、MK-2206诱导细胞恶性转化;以低剂量SiNPs长期诱导细胞恶性转化并检验恶性程度;利用Western blot实验检测恶性转化过程中随着恶性转化传代数的增加细胞的γ-H2AX、p-ATM、p-AKT 表达水平以及 IL-1Rα、VE-821、MK-2206 对恶性转化细胞p-ATM、p-AKT表达水平的调控。[结果]SiNPs诱导BEAS-2B细胞产生IL-1β;SiNPs、IL-1β诱导DNA损伤、激活ATM自磷酸化,并由此激活下游AKT磷酸化抑制细胞凋亡;IL-1β上调γ-H2AX、p-ATM和p-AKT的表达水平;抑制p-ATM可以抑制p-AKT,但抑制p-AKT不能调控p-ATM表达水平;SiNPs和IL-1β处理组的凋亡率低于空白对照组,而MK-2206、IL-1Rα和VE-821联合SiNPs或IL-1β处理组凋亡率上升。BEAS-2B细胞长期暴露于SiNPs会由IL-1β介导发生恶性转化;SiNPs处理组恶性程度不及IL-1β处理组,SiNPs或IL-1β联合IL-1Rα处理组恶性程度降低,SiNPs或IL-1β分别联合VE-821或MK-2206处理组恶性程度分别,低于SiNPs或IL-1β单独处理组。恶性转化中的BEAS-2B细胞的p-AKT持续激活介导增殖和抗凋亡通路,不受IL-1β调控,p-ATM的表达先上升后下降。IL-1Rα能明显下调BEAS-2B恶性转化细胞p-ATM的表达;p-ATM是p-AKT上游。[结论]SiNPs诱导BEAS-2B细胞分泌IL-1β,IL-1β诱导细胞发生DNA损伤,激活ATM的自磷酸化,再由此磷酸化激活AKT,进而抑制细胞凋亡、驱动细胞增殖,最终诱导了 BEAS-2B细胞的恶性转化。
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