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肺缺血再灌注（Ischema Reperfusion,IR）损伤是导致原发性移植物功能障碍的主要原因,严重的肺IR损伤可能会引发急性肺损伤,甚至影响患者的生命健康。目前,临床上尚无可以用于预防肺缺血再灌注损伤的治疗药物,仅限于支持治疗,了解肺IR损伤的细胞和分子机制对于解决这一临床问题至关重要。自噬通过允许细胞成分的定期降解和回收来促进细胞存活;然而,IR损伤后内体/溶酶体和自噬途径的失衡最终会导致细胞死亡。在肺IR损伤进程中,过度的细胞自噬会损伤肺部,抑制过度自噬可能是减轻肺IR损伤的重要手段,然而,在肺IR损伤中的自噬的调节机制尚不清楚。研究表明,Notch信号通路参与脑、心脏、肾等器官的IR损伤过程,Notch下游效应基因Hes1是一种转录因子,能结合于pten基因启动子区域,下调PTEN表达。在非小细胞肺癌中,PTEN负性调控Akt/mTOR信号通路,大量研究表明,Akt/mTOR信号通路正是调节细胞自噬、代谢、增殖和存活的重要信号通路,然而,在IR损伤的研究中尚未见Notch1-Hes1信号轴通过PTEN/Akt/mTOR信号通路影响细胞自噬相关报道。EGFR是ErbB家族中的一种受体酪氨酸激酶,在肿瘤领域的许多研究表明,EGFR参与调节影响癌细胞存活和死亡的自噬,且在自噬是否导致细胞死亡或存活中发挥关键作用。β-Catenin是与EGFR存在广泛相互作用的一种蛋白,涉及到细胞增殖、上皮间质转化及细胞自噬等诸多细胞进程。研究发现β-Catenin信号通路可能在抵抗心肌IR损伤中发挥重要作用,但肺IR损伤中是否有EGFR与β-Catenin的参与尚不明确。MicroRNA是一种非编码微小RNA,长约20-24个核苷酸,能在翻译和转录水平上调节基因表达,在多种细胞进程中发挥重要作用,包括IR损伤。通过TargetScan网站上分析预测,miR-141可能靶向抑制EGFR的表达,研究发现,抑制miR-141在体外减轻缺氧诱导的H9C2心肌细胞凋亡。基于上述分析,我们推测miR-141、EGFR及β-Catenin可能存在相互作用通路并参与肺缺血再灌注损伤中的自噬调节。本研究通过体内外实验,探讨肺IR损伤过程中,Notch1信号被激活,促进下游效应基因Hes1表达升高;通过调控pten启动子区,抑制PTEN表达,进而激活Akt/mTOR信号通路来抑制细胞自噬,可能在肺IR损伤进展中发挥保护作用。另一方面,肺IR损伤也会激活miR-141/EGFR/β-Catenin信号轴,促进miR-141表达升高;miR-141能够靶向抑制EGFR表达,进而抑制β-Catenin信号,最终促进细胞自噬,加重肺损伤。综上所述,本研究认为,肺IR损伤过程中的自噬机制至少涉及Notch1/Hes1/PTEN/Akt/mTOR 信号通路和 miR-141/EGFR/β-Catenin 信号轴两种机制,前者主要通过抑制自噬发挥保护作用;后者则促进细胞自噬、加重肺损伤,这将为肺IR损伤的临床治疗提供新的思路。