环氧黄体酮是一类重要的医药中间体,其羟化产物及其衍生物具有多种生物活性,是重要的药物及药物前体。C11位上的羟基是发挥药物功效所不可缺少的。国内的甾体药物中间体生产厂商普遍遇到的问题是:在较高的投料浓度下,微生物转化率比较低,从而提高了生产成本。本论文通过制备环氧黄体酮固体脂质纳米粒、环氧黄体酮-β-环糊精包合物等来提高底物在水中溶解度、使其分散颗粒变小,容易与胞内酶接触,从而达到提高黑根霉C11位羟基化这一工艺过程的转化率,提高经济效益。研究了制备环氧黄体酮固体脂质纳米粒对环氧黄体酮在水中分散性能的影响。通过单因素考查,得到了制备环氧黄体酮固体脂质纳米粒的最佳条件:卵磷脂:单硬脂酸甘油酯的比例为5:1,有机相体系为乙酸乙酯,水相体系为1%吐温-80的水溶液,有机相/水相体积比为3:10,有机相滴加到水相时间为5 min,乳化温度为50 ℃,乳化搅拌转速为90 rpm,乳化时间为2 h,超声时间为7 min,旋蒸水浴温度为55℃,真空度为0.08 MPa,旋蒸转速为80 rpm,载药比为20:1。环氧黄体酮固体脂质纳米粒的粒径为199.8 nm,PDI为0.175。环氧黄体酮在水中的浓度>0.5%,环氧黄体酮固体脂质纳米粒粒径迅速增大,而且在大批量制备时环氧黄体酮大量沉淀下来。这个投料浓度远未达到工业上的投料浓度。而且载体材料用量较大,载药量低,生产成本过高。因此,采用制备环氧黄体酮固体脂质纳米粒的方式来改善甾体药物中间体在水中的溶解度进而进行大规模的工业应用显然不切实际。研究了制备环氧黄体酮-β-环糊精对环氧黄体酮在水中分散性能的影响。通过曲面响应法优化:搅拌温度为50.19℃、有机相中环氧黄体酮浓度为3.22%,在此条件下的最佳包合率为98.63%。在此制备工艺条件下,制备得到了不同包合比的环氧黄体酮-β-环糊精包合物,测定了其粒径为2 μm左右,其水中的溶解度为21.9 mg/L,相对于环氧黄体酮在水中的溶解度提高了 7倍左右。以环氧黄体酮-β-环糊精包合物为底物,采用现行工艺,进行了黑根霉的转化实验。结果显示最佳转化条件为:包合比1:1,投料浓度1.5%,葡萄糖用量 3.15%(g/mL),装液量 100/500 mL,接种量 107mL-1,培养基初始pH值4.2,培养温度26 ℃,摇床转速180 rpm,投料时间:一半投料底物直接添加到培养基中,另一半底物在接种培养27 h后投料。最高的转化率为20.16%。