【摘 要】
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中枢神经系统发育中各个步骤的精确调控对哺乳动物大脑正常结构的形成和功能的行使至关重要,许多信号通路与调控这个极其复杂的过程.间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)是受体酪氨酸激酶家族的一员,在胚胎发育时期特异且大量表达于中枢神经系统中.在临床上,以ALK为靶点的小分子抑制剂已经被用于治疗包括神经母细胞瘤在内的癌症中,但是关于ALK在哺乳动物大脑发育的过程中具体有着怎样的生理功能,尚未有明确的答案.
在本研究中,利用小分子抑制剂和shRNA操控胚胎期小鼠大
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中枢神经系统发育中各个步骤的精确调控对哺乳动物大脑正常结构的形成和功能的行使至关重要,许多信号通路与调控这个极其复杂的过程.间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)是受体酪氨酸激酶家族的一员,在胚胎发育时期特异且大量表达于中枢神经系统中.在临床上,以ALK为靶点的小分子抑制剂已经被用于治疗包括神经母细胞瘤在内的癌症中,但是关于ALK在哺乳动物大脑发育的过程中具体有着怎样的生理功能,尚未有明确的答案.
在本研究中,利用小分子抑制剂和shRNA操控胚胎期小鼠大脑,培养的人源神经前体细胞和人类大脑类器官中的ALK信号通路,采用弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI),免疫荧光染色,流式细胞术和行为学测试等研究方法检测了ALK在哺乳动物神经前体细胞的增殖与凋亡和大脑皮层发育中的作用.首先,发现胚胎期短暂的抑制ALK的活性便会导致成年小鼠大脑中神经纤维连接的异常,并表现出焦虑性的行为和认知障碍.免疫荧光染色的结果表明,胚胎时期ALK活性被短期抑制后,神经元的产生显著减少,迁移速度有一定滞后,这些缺陷会使小鼠在成年后大脑的结构异常,正常功能行使受到影响.接着,为了检测这些在小鼠大脑中观察到的表型与人类大脑皮层的发育是否具有对应性,在培养的人源神经前体细胞和人源大脑皮层类器官中分别进行了类似的实验,发现ALK活性受到抑制后,人源神经前体细胞增殖也有显著降低,表型与在小鼠中观测到的一致.最后,利用单细胞测序技术,分析了ALK活性抑制对人源大脑皮层类器官中不同神经类细胞的转录组造成的影响.
本研究不仅为ALK可以通过促进神经细胞的增殖、存活和迁移参与调控哺乳动物大脑皮层发育提供了多方面的证据,还发现处于发育不同阶段的神经类细胞对ALK的活性抑制会做出不同的应答反应,为参与调控哺乳动物大脑皮层发育过程的分子版图补充了一条重要的通路.
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