研究背景:主动脉夹层是最常见的急性主动脉综合征,它具有起病急、难治疗以及致死率高等特点。目前认为血管平滑肌功能障碍、细胞外基质降解以及炎症通路激活为主动脉夹层最主要的病理改变。在散发性夹层中,引起上述三种病理性改变的机制尚不完全明确。自噬作为机体中最基本的细胞生物学进程之一,其与主动脉夹层的关系还有待探索。而DNA损伤作为诱导自噬发生的最重要的因素之一,其在夹层中是否广泛存在也存在着疑问。在本论文中,我们通过多组学测序分析及实验验证,探讨了自噬与夹层的关系,并且进一步探索了DNA损伤介导夹层的分子机制。研究方法:1)通过RNA-seq结果找到了主动脉夹层中特征性变化的基因模块,并且利用qPCR在更多样本中验证上述基因的变化情况;2)C57BL/6小鼠进行AngⅡ灌泵造模,通过免疫荧光染色,确定DNA损伤的程度以及发生部位,并利用单细胞RNA-seq结果对DNA损伤发生的细胞类型进行定位;3)利用生物信息学分析手段,对DNA损伤与平滑肌功能障碍、细胞外基质降解以及炎症通路的相关性进行了分析,并利用体外实验对分析结果进行验证;4)通过文献检索及生物信息学分析手段,对主动脉夹层中的DNA损伤与自噬的关系进行了分析,为了明确DNA损伤是否是主动脉夹层的特有改变,我们利用qPCR对主动脉瘤及夹层的相关基因进行了检测。结果:1)主动脉夹层RNA-seq分析结果显示DNA损伤修复是主动脉夹层的特征性分子病理改变;2)γ-H2AX染色显示人及小鼠主动脉夹层血管平滑肌细胞及成纤维细胞中均存在过量的DNA损伤,且损伤随着时间而积累;3)DNA损伤影响细胞外基质功能,从而诱发炎症通路激活以及肌肉收缩功能障碍,介导主动脉夹层的发生发展;4)DNA损伤激活c GAS-STING通路诱导主动脉夹层中细胞自噬的发生,而主动脉瘤组织中DNA损伤修复相关基因表达却显著低于主动脉夹层。结论:1)DNA损伤修复是主动脉夹层的特征性分子病理改变,主要发生于TAD主动脉血管平滑肌细胞及成纤维细胞中;2)DNA损伤调控了RBBP8/NOTCH1表达,可能参与了ECM降解;3)DNA损伤与STING信号激活高度相关;4)主动脉夹层中细胞自噬增加,可能由HIF1A-ATG3介导;5)主动脉瘤中DNA损伤显著低于主动脉夹层。