论文部分内容阅读
目的：全基因组关联研究(GWAS)报道，人类第15号染色体长臂15q24-25区域上编码烟碱型乙酰胆碱受体的候选基因簇即尼古丁受体家族(CHRNA3-CHRNA5-CHRNB4,CHRNA3/5)与吸烟行为导致肺部疾病密切相关。据报道，CHRNA3基因启动子区的一个遗传突变位点rs6495309(T＞C)是中国人群特有，分布频率较高，且与吸烟人群肺部疾病发生关联的位点。本研究探讨吸烟人群中尼古丁受体3(CHRNA3)基因启动子区的基因多态性与吸烟相关的慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺癌易感性的关系。方法：采用病例-对照研究方法，分别收集60例吸烟COPD患者，60例吸烟肺癌患者，40例吸烟COPD合并肺癌患者和60例吸烟健康者，采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术检测CHRNA3基因启动子单核苷酸多态位点rs6495309(T＞C)的基因型，用SPSS13.0软件进行非条件Logistic回归校正混杂因素的影响，分析基因变异与吸烟者的COPD、肺癌以及COPD合并肺癌的发病情况。结果：基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞0.05）1．CHRNA3的rs6495309(T＞C)突变基因型与吸烟COPD患者：rs6495309TT、rs6495309TC和rs6495309CC三个基因型在吸烟COPD组与吸烟健康组中的分布差异具有统计学意义，P=0.043。CHRNA3rs6495309的CC基因型与吸烟者COPD的易感性相关（P=0.014），且在男性吸烟人群中，rs6495309的CC基因型与COPD的相关性更明显，携带CC基因型的吸烟男性个体患COPD是TT型个体的4.22倍（OR=4.222，95%CI为1.369-13.02，P=0.012），而TC基因型与COPD无相关性。而且随着吸烟指数的增加rs6495309的CC基因型在COPD患者中占得比例越高。但进一步根据COPD发病严重程度进行分析可得，rs6495309的CC基因型在Ⅲ、Ⅳ级COPD人群与Ⅰ、Ⅱ级COPD人群的差异没有统计学意义，即rs6495309的CC基因型与COPD严重程度不相关。2. CHRNA3rs6495309(T＞C)突变基因型与吸烟肺癌患者：基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞0.05）。三个基因型在吸烟肺癌组与吸烟健康组的分布差异有统计意义，P=0.006，且携带CC基因型吸烟个体发生肺癌的危险性是TT基因型个体的5.5倍, OR=5.500,95%CI=1.813-16.681.rs6495309C变异的基因型患肺癌的危险性增加（P=0.002， OR=2.250，95%CI=1.342-3.771）。根据性别进行分层分析，发现男性吸烟人群中，rs6495309C与肺癌的易感性相关（TC: OR=3.261，95%CI=1.103-9.637,P=0.033；CC: OR=6.333，95%CI=1.874-21.402, P=0.003）。进一步分析得携带rs6495309C突变的吸烟个体与鳞癌和腺癌的发病具有相关性，且与疾病的严重程度相关。而其与小细胞肺癌和其他病理类型无关。3. CHRNA3rs6495309(T＞C)突变基因型与吸烟COPD合并肺癌患者：三个基因型在吸烟COPD合并肺癌组与吸烟健康组的分布差异没有统计意义，P=0.179，rs6495309C等位基因在吸烟COPD合并肺癌的组和吸烟健康组的基因频率分布差异没有统计学意义，说明CHRNA3rs6495309(T＞C)突变与COPD合并肺癌的发生无相关性。rs6495309C基因突变在COPD合并不同病理类型的肺癌中，也无相关性。结论：(1) CHRNA3基因启动子区多态性与吸烟男性的COPD易感性低度相关，与吸烟女性COPD无相关性，且随着吸烟的严重程度的增加，突变基因型的分布频率越高，但CHRNA3基因启动子区多态与COPD的严重程度没有相关性。(2) CHRNA3基因启动子区多态性与吸烟人群的肺癌易感性相关，但该位点SNP变化与鳞癌和腺癌相关，与小细胞肺癌和其他类型肺癌不相关，但其与与肺癌的严重程度相关，可以作为筛选吸烟人群鳞癌、腺癌的生物标记物和吸烟晚期肺癌患者的预测指标。(3)吸烟人群中，CHRNA3基因启动子区多态性与COPD合并肺癌的易感性不相关。(4)吸烟与CHRNA3rs6495309C突变可能存在环境-基因的交互作用，二者协同增加吸烟人群患肺癌和COPD的风险。