【摘 要】
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目的:1.探明支气管扩张-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（Bronchiectasis-Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Syndrome,BCOS）住院患者的证素和证型的分布、证素的异质性,并分析证型之间临床特征的差异。2.开发用于中药方剂药物重定位的工具,基于“异病同治”策略筛选用于治疗BCOS的经典名方并探讨潜在药理机制。方法:1.第一部
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目的:1.探明支气管扩张-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（Bronchiectasis-Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Syndrome,BCOS）住院患者的证素和证型的分布、证素的异质性,并分析证型之间临床特征的差异。2.开发用于中药方剂药物重定位的工具,基于“异病同治”策略筛选用于治疗BCOS的经典名方并探讨潜在药理机制。方法:1.第一部分为基于医院电子病历数据的单中心横断面研究。纳入2019年1月到2021年12月于山东中医药大学附属医院肺病科和心病科住院的全部成年BCOS患者的电子病历资料,排除非因慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Syndrome,COPD）或支气管扩张而入院的患者,提取人口学资料、住院信息、吸烟史、中医四诊信息、合并症、实验室检查资料、影像学检查资料。依据《证素辨证学》推断证素,构建潜类别模型实现基于证素谱的证型划分,并综合应用Boruta算法、假设检验、广义线性回归模型、关联分析识别各证型间的证素异质性与临床特征差异。2.第二部分为经典名方的药物重定位研究。以《古代经典名方目录》和《肺系病常用经典名方的专家共识》的130首方剂为候选经典名方,靶标来源于TCMSP、BATMANTCM、HERB、CTD的已知和预测靶标。分析COPD气管上皮细胞RNA-seq数据,构建COPD疾病网络;整合Phenolyzer、Mala Cards、DisGeNet的非囊性纤维化支气管扩张相关基因,构建支气管扩张疾病网络。应用R语言开发实现通路指纹算法和网络抗毁性分析算法的工具,以此为工具对候选经典名方进行药物重定位评分,确定同时满足COPD和支气管扩张药物重定位的经典名方。应用稳健秩聚合算法集成两者评分,结合证素和评分确定最优经典名方。基于关联分析、网络拓扑分析、网络社区识别算法、功能富集分析,分析关键药物组合、关键网络靶标、关键药理学机制。结果:1.证素横断面研究:纳入131例BCOS患者。频率高于90%的证素有痰（99.24%）、气虚（97.71%）、阳虚（91.60%）、肺（100%）、心（92.37%）。从BCOS的证素谱中识别出3个潜类别（证型）:肝肺不和证（Class 1）、脾肾痰瘀证（Class 2）、心肺两虚证（Class 3）。肝肺不和证和脾肾痰瘀证患者的年龄、a CCI评分和N末端脑钠肽前体水平显著高于心肺两虚证。肝肺不和证的嗜酸粒细胞绝对计数、嗜酸粒细胞百分比和肾小球滤过率显著低于肝肺不和证和脾肾痰瘀证,而肺动脉收缩压显著高于这两证型。Boruta算法推断,心力衰竭、慢性胃炎、消化性溃疡是对于区分三个证型贡献最大的合并症。2.药物重定位研究:基于R语言开发R包immcp,实现了通路指纹算法和网络抗毁性分析算法,以此为工具筛选出26首经典名方。网络药理学分析表明IL1B、IL6、CXCL8、TNF、PTGS2、ALDH3A1、CYP1A1、NQO1、ALB、GPX2、STAT3是经典名方靶标相互作用网络的核心靶标。两算法评分集成后,评分秩次前5的方剂依次是散偏汤、二陈汤、半夏白术天麻汤、麻黄汤、麻杏石甘汤,其关键中药组合为麻黄-苦杏仁、半夏-白术-茯苓、川芎-白芷-白芍。关键药物组合的靶标相互作用网络的核心靶标有IL1B、IL6、CXCL8、TNF、PTGS2、ALDH3A1、CYP1A1、NQO1、ALB。功能富集分析结果显示经典名方的潜在药理机制与促炎细胞因子和炎症介质的上游产生,以及下游效应相关。结论:1.肺、心、痰、气虚、阳虚是BCOS的基本证素,脾、肝、肾、气滞、血虚、血瘀、寒、阳亢、湿、水停是BCOS患者中存在异质性的证素;2.BCOS可以分为三个证型:肝肺不和证、脾肾痰瘀证、心肺两虚证;3.三个证型的临床特征差异主要体现在合并症负担的不同;4.卫气失常是BCOS的关键病机,表现为本虚标实,本虚为上焦心肺的虚损,进而影响中焦脾胃和下焦肝肾;标实为痰阻气道,进而发展为全身水液代谢的失常、营血的瘀滞、气机的失常;5.散偏汤、二陈汤、半夏白术天麻汤、麻黄汤、麻杏石甘汤是BCOS治疗的潜在经典名方,麻黄-苦杏仁、川芎-白芷-白芍、半夏-茯苓-白术是BCOS治疗的核心中药组合;6.调控衰老相关分泌表型是经典名方治疗BCOS的关键药理机制。
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