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目的:原发性结外非霍奇金淋巴瘤（EN-NHL）是一组涉及许多器官的异质性恶性肿瘤,其在肿瘤部位、自然病史、生物学表达、预后因素及治疗选择方面存在显著差异。胃肠道是EN-NHL最常见的累及部位,以胃部累及多见,其次是小肠及回盲部。原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤（PG-DLBCL）是影响胃肠道最常见的淋巴瘤类型,占39-58%。尽管PG-DLBCL早期预后良好,但仍有小部分有复发风险,预后较差,需要积极的治疗,包括化疗、干细胞移植等。在免疫肿瘤学的时代,PG-DLBCL的预后和预测指标备受关注。已有研究报道幽门螺旋杆菌阴性、较晚的Lugano分期以及血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高为PG-DLBCL的不良预后因素。PG-DLBCL的整体预后依赖于肿瘤特征和宿主相关因素,因此需要广泛的探究其他预后因素,如宿主免疫状态及分子标志物等。甲状腺是原发性NHL最常见的内分泌器官,但原发性甲状腺淋巴瘤（PTL）仅占EN-NHL的1-2%。自身免疫性甲状腺炎被认为是原发甲状腺淋巴瘤的危险因素。在桥本氏甲状腺炎（HT）患者中,罹患PTL的风险是无甲状腺炎患者的40-80倍。早期诊断有助于PTL的更好的治疗,并且确保在不需要根治性手术的情况下提高治疗的成功率。PTL的治疗选择建立在组织病理分型、分级和疾病分期的基础上,目前有效的治疗有全身化疗（包括生物制剂）和局部放疗。本研究首先分别对原发于胃及甲状腺的EN-NHL患者（PG-DLBCL和PTL）临床特征进行统计分析,探索PG-DLBCL和PTL的预后因素;然后利用生物信息学分析,挖掘PTL致病过程中的诊断性生物标记物,为PTL的早期诊断及靶点治疗提供依据。方法:1、采集2012年1月至2017年12月间山西省肿瘤医院血液科住院的72例PG-DLBCL初发患者的详细临床资料,所有病例均进行电话随访。2、免疫组化的方法检测72例PG-DLBCL的CD10、Bcl-2、Bcl-6、MUM1、Ki67的表达情况。3、流式细胞仪检测72例PG-DLBCL患者的淋巴细胞亚群。4、多种统计学方法确定影响PG-DLBCL生存的独立预后因素。5、回顾性分析2010年1月至2018年12月山西省肿瘤医院所收治的39例PTL患者的临床信息,并对PTL患者的临床指标进行生存分析。6、GEO数据库下载微阵列数据集,应用GEO2R筛选DLBCL与HT的DEGs。7、应用Web Gestalt数据库对DEGs进行GO功能及KEGG途径的富集分析。8、PPI网络构建及Hub基因的确定。9、应用GEPIA在线工具分析Hub基因的表达情况并进行生存评估。结果:1、PG-DLBCL的临床特征:72例PG-DLBCL患者中,男38例（53%）,女34例,发病年龄18-83岁,中位年龄54岁。诊断时病变部位胃窦部31例（43%）,胃体部38例（53%）,胃底3例（4%）;外周血淋巴细胞<1.0*109/L 18例（26%）,低白蛋白33例（46%）,CD4/CD8<1 38例（58%）,β2微球蛋白（β2-MG）升高者19例（26%）,乳酸脱氢酶（LDH）升高者20例（28%）,Lugano分期II2～IV 39例（54%）,IPI高-中/高危组20例（28%）。2、病理形态学及免疫表型特征:根据Hans分型,生发中心B细胞（GCB）型22例（30%）,非生发中心B细胞（non-GCB）型35例（49%）,免疫组织化学显示CD20在淋巴瘤组织中均有表达,而CD10、Bcl-6、Bcl-2和MUM1的阳性表达率分别为32%（18/56）、74%（34/46）、65%（17/26）和66%（35/53）,增殖指数Ki67>70%者57例（80%）。免疫表型的生存分析显示,CD10、Bcl-6和MUM1在随后的OS中的表达没有统计学意义。3、淋巴细胞免疫表型:采集PG-DLBCL患者初诊时的静脉血5ml,应用Multi TEST IMK试剂盒经流式细胞仪检测外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞数量和CD4/CD8<1 38例（58%）。4、PG-DLBCL患者的预后单因素及多因素分析:单因素分析,以α=0.05水准,与较差生存相关的预后因素有升高的乳酸脱氢酶水平、IPI评分≥3分、β2-MG水平升高以及CD4/CD8<1。多因素分析与预后不良相关的因素为CD4/CD8<1。5、PTL患者的临床特征及预后分析:39例PTL患者以女性为主,占82%,发病年龄31-82岁,中位年龄59岁。中位随访时间49个月（7～134个月）。所有PTL患者均诊断为DLBCL,无粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。Lugano分期III～IV 11例（28%）,IPI评分≥3分5例（13%）,根据Hans分型,non-GCB 16例（53%）,血沉（ESR）升高者18例（67%）,LDH升高者25例（64%）,β2-MG升高者13例（33%）,甲状腺功能减退者10例（31%）。单因素分析确定了PTL的预后因素,β2-MG水平升高的PTL患者较β2-MG水平正常的患者的总生存时间减少（P=0.021）;IPI评分≥3分的PTL患者预后较差（P<0.001）。COO分型、ESR水平升高、LDH水平升高和HT状态对不良预后无显著影响。6、通过GEO数据库下载两组微阵列数据集GSE74266及GSE29315,应用GEO2R分析工具筛选出15种DLBCL与HT均上调表达的DEGs。7、应用Web Gestalt数据库对15种均上调表达的DEGs进行GO功能及KEGG途径的富集分析,GO功能分析包括生物学过程（BP）、分子功能（MF）、细胞成分（CC）3个部分;GO BP分析表明,15种上调的DEGs在免疫效应过程,对其他生物的反应,外部生物刺激的反应中都显著富集;GO MF分析中,最显著的富集项为非跨膜蛋白酪氨酸激酶活性;而在GO CC功能分析中,溶酶体、溶解空泡、核小体及核内膜的组成成分最显著富集。此外,DEGs的KEGG途径主要包括移植物抗宿主病、肿瘤的转录失调、胞浆DNA传感通路和急性髓系白血病。8、通过STRING工具构建DEGs的PPI网络,共鉴定出10种Hub基因,包括IL10RA,IL6,STAT3,IL10,IL4,CXCL10,CXCR3,CCL5,GZMB及PRF1。9、应用GEPIA在线工具分析10种Hub基因的表达情况并进行生存分析,其中CXCL10、CXCR3、IL6和IL10在DLBCL中的表达水平明显高于正常组织（P<0.05）,但对DLBCL的预后无显著影响（P>0.05）。结论:1、初诊时的CD4/CD8比值低与PG-DLBCL患者的不良预后有关,代表宿主免疫力CD4/CD8比值优于其他预后因素,可能有助于临床免疫肿瘤治疗患者的选择。2、PTL的临床预后分析显示IPI评分≥3分和高β2-MG水平与PTL的不良预后有关;生物信息学分析表明IL6、IL10、CXCL10和CXCR3基因可能成为HT向PTL转变过程中新的诊断靶点。此外,氧化应激可能通过慢性炎症参与PTL的生成。