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第一部分利用列线图预测不确定性胆管狭窄的良恶性背景:胆管狭窄的良恶性鉴别对指导后续治疗非常重要。利用内镜取样进行病理学诊断特异性可达100%,但敏感性欠理想。内镜组织取样后仍无法明确诊断的胆管狭窄被称为不确定性胆管狭窄（indeterminate biliary strictures,IBS）,它的后续诊疗管理是一个临床难题。在不确定性胆管狭窄的患者中,人口学特点、实验室检查（主要包括总胆红素、CA19-9等）、影像学检查以及不典型性的组织采样结果对于恶性胆管狭窄（malignant biliary stricture,MBS）的诊断有一定预测价值。因此,我们在IBS患者中整合上述指标来构建预测胆管狭窄良恶性的列线图,以提高诊断准确性,并帮助后续的诊疗决策。方法:2017年1月至2019年12月共有232名患者因临床疑诊MBS在我院消化内科内镜中心行组织采样。其中99例患者经基于内镜下逆行性胰胆管造影术（Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography,ERCP）的胆管刷检和/或活检诊断为MBS,10例患者经超声内镜引导的细针穿刺（Endoscopic Ultrasound-Guided Fine Needle Aspiration,EUS-FNA）诊断为 MBS。在其余 123名经过内镜组织采样未明确诊断的IBS患者中,我们收集了人口学资料、实验室检验、影像学检查和内镜组织采样结果,通过多因素逻辑回归分析,构建了一个预测胆管狭窄良恶性的列线图。结果:ERCP胆管刷检和/或活检诊断恶性胆管狭窄的特异性、敏感性、准确性分别为100.00%、60.00%和69.76%;EUS-FNA诊断恶性胆管狭窄的特异性、敏感性、准确性分别为100.00%、58.82%和74.07%。多因素逻辑回归分析提示,IBS患者的外周血总胆红素、CA19-9、影像学检查和不典型的内镜组织采样结果与恶性胆管狭窄具有独立相关性。基于上述4项指标构建列线图并进行内部验证,列线图预测恶性胆管狭窄的特异性、敏感性、准确性为94.00%、69.86%和79.67%,曲线下面积（area under curve,AUC）为 0.863（95%CI 0.795-0.930）。联合列线图后,整体诊断的特异性、敏感性、准确性为94.00%、87.91%和89.22%。结论:该列线图有助于预测IBS患者胆管狭窄的良恶性,将内镜组织采样与列线图相结合能够改善整体诊断准确性。第二部分探索LINC02381在肠型早期胃癌发生过程中的生物学功能胃癌是世界范围内发病率和死亡率居前位的恶性肿瘤,我国是胃癌高发国,每年有大量的新诊断的胃癌及胃癌相关死亡病例。肠型胃癌的形成需要经历慢性萎缩性胃炎、肠化生、上皮内瘤变逐级进展的过程,也就是Correa级联模型;这些病变均有癌变风险,属于癌前阶段。一方面胃癌的早期诊断和早期治疗对改善胃癌预后有重要意义,另一方面处于胃癌前阶段的患者中仅有部分会在短期内进展。因此探索影响胃癌前阶段进展至早期胃癌阶段相关分子和机制有重要意义。我们之前对早期胃癌及癌旁组织进行基因芯片分析,发现长链非编码RNA LINC02381在早期胃癌（early gastric cancer,EGC）中表达下调,可能参与调控了胃癌前阶段向早期胃癌阶段进展的过程。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA）可以通过调节细胞内信号通路的传导在多种疾病的发展中发挥作用。Wnt/β-catenin通路可以调节组织干细胞的生长和分化,通路激活后β-catenin的去磷酸化会导致其在胞质内的积累和核转移,增加其下游靶基因的表达,促进胃癌等多种恶性肿瘤的发生。为了探索LINC02381在肠型早期胃癌发生过程中的生物学功能及其与Wnt/β-catenin通路的关系,我们首先利用RT-qPCR方法在非萎缩性胃炎（non-atrophic gastritis,NAG）、慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis,CAG）、高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia,HGIN）和EGC组织中检测LINC02381的表达量。结果显示LINC02381在NAG、CAG、HGIN中表达量逐渐下降,差异具有统计学意义（P值＜0.01*）,EGC中LINC02381的表达量最低,但其与HGIN中表达水平的差异未达到统计学意义。之后,我们将细胞暴露于亚硝基化合物N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍（N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine,MNNG）,检测 LINC02381 表达量的变化,并分析表达量变化与暴露时间的关系。结果提示暴露于MNNG后,细胞中LINC02381的表达量下降,且与暴露时间相关。最后,向胃癌细胞转染siRNA及过表达载体,通过CCK-8实验和划痕修复实验检测LINC02381对细胞增殖能力和迁移能力的影响;通过Western Blot实验检测Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白的表达水平变化。结果显示,LINC02381过表达后,胃癌细胞的增殖能力、迁移能力减弱,且细胞内GSK-3β和磷酸化β-catenin表达增多;LINC02381沉默后胃癌细胞的增殖能力、迁移能力增强,且细胞内GSK-3 β和磷酸化β-catenin表达减少。综上所述,我们发现LINC02381在癌前阶段向早期胃癌阶段进展的过程中,以及在细胞暴露于亚硝基化合物之后表达下调,它的下调可以减少β-catenin的磷酸化而激活Wnt/β-cantenin信号通路,促进胃癌细胞的增殖、迁移能力,进而促进胃癌的发生。