顺铂作为最成功的抗癌药物直接促成了药物无机化学这个学科的兴起。但是顺铂强烈的毒副作用以及癌细胞对其先天和获得性抗药性限制了它进一步的临床应用，促使研究者开始寻找其它金属类抗癌药物。金属钌丰富、多变的配位化学性质使以其为配位中心的化合物有可能成为具有潜在临床应用前景的候选药物，因而成为抗癌药物研究的热点之一。特别是钌基有机金属化合物[(η6-arene)Ru(en)Cl][PF6]，其对卵巢癌的细胞毒性与顺铂、卡铂等相当，并且与顺铂没有交叉抗药性，通过对配体的修饰和改进可以很好地调控药物的活性和药理性质。钌基有机金属化合物也是以DNA为靶标的细胞毒性类候选药物，相对于双配位功能的顺铂类化合物，单配位功能的钌化合物对鸟嘌呤具有更高的选择性。虽然目前对有机金属钌化合物与DNA的作用方式有一定的认识，但是对其序列选择性和碱基选择性的报道还很少。基于此，本文以HPLC-MS为主，配合CD光谱等分析技术，从动力学和热力学两方面系统地研究有机金属钌抗癌化合物和DNA的相互作用，探索有机金属钌化合物与DNA结合的碱基选择性和序列选择性，同时还对有机金属钌化合物与一些特殊结构的DNA，如G-四链体DNA的相互作用进行初步探讨，希望从中发现有机金属钌抗癌药物的分子作用机制，为钌基抗肿瘤药物的设计优化提供理论依据。主要研究成果包括:　　 1.动力学研究表明，有机金属钌化合物[(η6-arene)Ru(en)Cl][PF6](arene=p-cymeneor biphenyl，en=enthylenediamine)与15-mer的富T单链DNA序列5-CTCTCTTTG8T9CTTCTC-3(I)相互作用时， G8是主要的钌结合位点，但T7在动力学上能与G8竞争，而且T7的配位对G8的钌化具有显著的协同作用。这一研究结果不仅首次证实DNA链上的T碱基能与有机金属钌配位，而且表明在药物作用机理研究过程中，动力学过程的探讨与对热力学稳定产物的研究同等重要，因为药物与动力学竞争力强的靶标的结合同样会对生命体信号转导过程产生重要的影响。　　 2.对有机金属钌化合物与单链DNA反应热力学研究结果表明，有机金属钌化合物与DNA的相互作用不仅具有碱基选择性，同时也具有明显的序列选择性。有机金属钌化合物对单链DNA5’-CTCTCTXTG8Y9CTTCTC-3’中G8的亲和性依如下顺序降低:-A7G8T9-＞-C7G8C9-＞-T7G8A9-≈-A7G8A9-≈-A7G8C9-＞-T7G8T9-≈-C7G8A9-。钌化合物与双链DNA的结合会降低双螺旋DNA的稳定性，导致非变性型构型变化，其中联苯-钌配合物导致的DNA构型变化最为显著，并且由于芳烃配体的插入使双链DNA在CD光谱中的最大正吸收发生红移。　　 3.结合ESI-MS分析，应用HPLC研究了{(η6-arene)Ru(en)}2+(arene=ben(1)或bip(4))在双链DNA上的迁移机理。研究发现，有机金属钌基团在DNA链上的迁移包含两个过程:首先是Ru-N7键由于DNA的构型应力作用而弱化，最终发生断裂，然后是Ru化合物碎片游离到其互补链表面，与互补链上的鸟嘌呤N7再结合。迁移的原因可能是由于Ru-N7的共价结合加上非共价的氢键、芳烃配体与碱基之间的疏水作用等造成DNA双螺旋非变性型破坏，诱导DNA双螺旋产生较大的应力，导致Ru-N7配位键弱化并解离，含钌基团游离到互补链上高亲和性的碱基上再配位，从而产生链间的迁移或重排。　　 4.初步研究了有机金属钌抗癌化合物与端粒DNA的相互作用，结果表明，DNA形成G四链体后能显著抑制钌化合物的结合，特别是对与G-N7亲和性较低的化合物1，这种抑制作用更为明显，这很可能是由于钌化合物的结合位点G-N7参与形成G四链体的氢键，阻止钌与G-N7结合的结果。但是化合物4的芳烃配体通过插入G四链体上下平面的碱基之间破坏氢键，释放出G-N7与钌结合，因而，在有过量的化合物4存在时，随著反应时间的增加，单钌化和双钌化的DNA复合物明显增加。