本文从以下几方面进行论述：　　第一部分为C-H胺化合成吲唑的方法研究。　　金属催化的偶联反应在过去的几十年中得到了长足的发展,具有良好的产率和广泛的适用范围。这些偶联反应通常需要将底物制成卤代物或硼酸酯,而卤代物和硼酸酯又需通过简单的底物合成而来,可以将此步骤看作简单底物的预活化过程。碳氢活化反应可以省略底物预活化的过程。碳氢活化反应的关键在于如何辨别并打断特定碳氢键,并在此位点上形成新的C-C、C-N或C-O键。　　吲唑结构常见于活性化合物中。对于吲唑的合成也有诸多报道:其中有使用钯催化C-H胺化合成吲唑的方法;近年来,还有使用非贵金属,如铜和铁催化的C-H胺化合成吲唑的报道。但是这些方法只适合1-芳基取代的吲唑的合成。吲唑上的NH通过修饰可以得到各种1-取代吲唑衍生物;NH还可以作为氢键供体,参与到小分子/蛋白相互作用中。为此,我们希望寻找一种直接胺化合成1-未取代吲唑的新方法,操作简便,原料经济易得。　　首先,尝试以末端氮原子未经保护的二苯甲酮腙作为原料,二氧化锰作为氧化剂进行反应,但未得到吲唑产物。使用末端苯基取代的二苯甲酮腙的氧化环合作为模型反应,探索反应条件,发现二氧化锰的用量对原料是否环合生成吲唑起着至关重要的作用。使用优化过的二氧化锰用量进行反应,未经保护的二苯甲酮腙依然没有得到吲唑产物,而是得到二苯甲酮。我们推测在反应过程中产生了氮气,因此需要在底物末端氮原子上引入保护基以防止氮气生成。使用苄基保护的二苯甲酮腙作原料,没有发生环合反应,而是发生了脱氢反应,得到了一个具有巨大共轭体系的产物。改用乙酰基保护的二苯甲酮腙为原料。乙酰基为氮自由基中间体提供一个共轭体系,稳定氮自由基,同时不会像苄基保护的二苯甲酮腙那样脱去一个氢而发生非环合的脱氢反应。经条件优化,乙酰基保护的二苯甲酮腙经硅胶负载的二氧化锰氧化,15分钟即可得到吲唑产物,产率为87.5％。反应无需溶剂,试剂无需预处理,无需氩气保护且氧化剂可以过滤除去。底物中可带富电子基团如甲氧基和甲基,也可以带吸电子基团如卤素和硝基;其中含富电子基团取代的底物反应更好。除苯环外,萘环和吡啶环也可以发生环合,但以萘环为佳。　　第二部分为椭圆玫瑰树碱类似物的合成与活性研究。　　5H-苯并[b]咔唑-6,11-二酮和椭圆玫瑰树碱一样,具有四元稠环的平面结构,对多种肿瘤细胞具有抑制活性。构效关系研究表明:在多个位点引入极性基团对活性的提高是有益的;其中C环的苯醌结构是细胞毒活性必须结构。目前的改造集中在A、B环,而很少涉及D环。D环上仅有的几个修饰基团大多为简单的烷基或是酚羟基。因此,我们希望通过酰胺键引入不同的取代侧链。我们共引入了三类不同的侧链,合成了17个D环取代的化合物。活性测试结果表明:仅具有四环母核结构的化合物,在10μM浓度下对肿瘤细胞没有抑制活性。这说明,仅平面四环芳香体系不足以对癌细胞产生抗增殖作用。第一类化合物含有烷胺侧链,共5个化合物,仅将侧链上的N原子(2-11a)换成O原子(2-11b),即造成活性完全丧失;该结果表明,烷胺侧链上的N原子是活性必须的。第二类化合物含有氨基酸侧链,共5个化合物,但这些化合物都没有活性。第三类化合物含有连接链的苯环侧链,共5个化合物;连接链的长度以一个碳原子(2-11g)为最佳,其次为两个碳原子(2-11h);当碳链的长度为一个碳原子,并在苯环的4位上引入甲氧基取代时,活性优于无4位物取代的化合物。研究表明,对于芳环取代基类化合物,碳链的最佳长度为一个碳原子,在苯环上引入取代基有助于提高活性。　　第三部分为紫草素类化合物的合成与活性研究。　　NQO1可以催化醌类化合物的二电子转移还原反应,由于该过程不产生活性中间体,且将醌类化合物还原成毒性较低的产物,所以通常认为该过程是一个解毒过程。但某些醌类,如丝裂霉素C在经过还原后脱去离去基并经重排,所得产物是一个类Michael受体,DNA碱基对该产物上的类Michael受体进攻后得到丝裂霉素-DNA加合物,导致DNA断裂,从而引起细胞的凋亡。而有些醌类的还原产物苯二酚不稳定,自发氧化成醌,并在此过程中释放出活性氧物种。NQO1在多种癌症细胞中高表达,所以NQO1的底物具有成为抗癌药物的潜力。我们首先对紫草素的母核进行了讨论,分别测试了紫草素、萘醌(3-41)、5,8-喹啉二酮(3-42)和萘茜环(3-43)对A549细胞的细胞毒活性。在三种母核结构中,萘茜(3-43)的活性最优,且其对NQO1*1*1基因型(具有催化还原活性)的A549细胞具有选择性,活性约为对NQO1*2*2基因型(不具有催化还原活性)细胞的2倍。萘醌(3-41)不含有萘茜环中的羟基,不仅活性下降,且对NQO1*2*2的A549细胞具有选择性,可能是由脱靶造成的。而5,8-喹啉二酮(3-42)的细胞毒活性优于萘醌(3-41),但劣于萘茜环(3-43),且其对两种基因型A549细胞没有选择性。据此,我们认为紫草素中的萘茜母核可能是NQO1底物的必须结构。　　其次,我们尝试对于紫草素的侧链进行改造。将紫草素侧链上的双键还原(3-44)对活性和对细胞株的选择性没有太大的影响。当R1固定为甲基时,R2为乙酰基的化合物(3-45)的细胞毒活性优于R2为乙酰甘氨酰基的化合物(3-46),但是对A549(NQO1*1*1)选择性不如R2乙酰甘氨酰基的化合物(3-46)。将R2固定为乙酰甘氨酰基,对R1的大小进行探讨,希望保留选择性并取得更好的活性。以对NQO1*1*1基因型A549细胞的细胞毒性为指标,则苄基取代(3-47)＞苯基取代(3-40-2)＞异丙基取代(3-40-1)≈甲基取代(3-46)。以对NQO1*1*1基因型A549细胞的选择性为指标,则甲基取代(3-46)＞苄基取代(3-47)＞异丙基取代(3-40-1)＞苯基取代(3-40-2)。综合考虑,苄基取代的化合物(3-47)最优。将R1固定为苄基,R2使用2-噻吩甲酰基取代,发现化合物的细胞毒性提高了4倍以上,但对NQO1*1*1基因型A549细胞没有选择性。固定某一优势基团对分子内其他基团进行改造的最优化策略并不十分有效,我们猜测可能和NQO1氢受体(醌类底物)/供体(NAD(P)H烟酰胺部分)结合口袋容易发生构型变化有关。