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目的:观察水蛭素对IPF模型大鼠肺组织中CTGF和α-SMA蛋白表达的影响,探讨水蛭素干预IPF的作用机制,为临床上应用水蛭素治疗IPF提供理论依据。方法:选取180只SPF级同月龄Wistar大鼠,雌雄各半,体重200±20g,随机抽取18只作为空白组(K),剩余162只使用气管注射博莱霉素法统一造模。造模成功后随机选取108只大鼠分为模型组(M)、激素组(J)、水蛭素高剂量组(G)、水蛭素中剂量组(Z)、水蛭素低剂量组(D)及水蛭素中剂量联合激素组(ZJ),每组各18只。药物干预从造模后的第2天开始,观察并记录大鼠一般状况,给药过程中选取三个时间点(7d、14d、28d)分批处死大鼠,收集肺组织标本,肉眼观察标本大体组织形态学变化,使用HE、Masson染色镜下观察其病理学变化、肺泡炎症情况和纤维化程度,采用WB法检测IPF模型大鼠肺组织中CTGF、α-SMA的蛋白表达。结果:1.大鼠一般状况:K组大鼠状态正常,精神佳,饮食、饮水量正常,反应敏锐,皮毛顺滑、光泽度好,呼吸平稳。造模后M组大鼠一般情况最差,精神萎靡,弓背蜷缩,扎堆聚集,活动明显减少,饮食、水量减少,皮毛毛糙无光泽,呼吸喘促。余各给药组大鼠一般状态处于两组之间,伴随药物干预时间延长,精神状态及饮食、水量下降程度均有不同程度的好转。2.大鼠体重变化:与K组比较,各处理组大鼠体重均有不同程度减小(P<0.01),且在前3天体重下降最为明显,之后逐渐回升。M组体重最小(P<0.01),ZJ组体重与G组大鼠相当(P>0.05),且明显大于Z组和D组(P<0.01),Z组和D组未见明显差异(P>0.05)。3.大鼠肺组织大体观察:K组大鼠为正常肺组织,呈粉红色,各肺叶表面光滑、分界清晰,弹性良好。M组大鼠7天时可见肺组织肿胀,体积增大,色泽较红,出现点、片状瘀斑;14天出现灰白色实变,伴散在出血点及结节样变,以右下肺最为明显,肺脏体积缩小,弹性下降;28天双肺出现大片灰白色区域,质地变硬,体积明显缩小,出现结节样、条索样改变。余各给药组相比同期M组均有不同程度好转,其中ZJ及G组效果最为明显。4.大鼠肺组织损伤评分与肺纤维化评分:与K组相比,各处理组不同阶段肺组织损伤及纤维化评分均显著增高(P<0.01)。其中,M组大鼠最高(P<0.01),ZJ组最低(P<0.01),与G组相当(P>0.05),且明显低于J组、Z组和D组(P>0.05)。其中Z组与D组相当(P>0.05),J组明显低于前两组(P<0.01)。5.CTGF蛋白的表达结果:不同时间点K组CTGF蛋白表达均呈最低,M组表达均呈最强(P<0.01)。不同时间段各给药组中,ZJ组大鼠肺组织中CTGF蛋白表达均最弱(P<0.01),G组、J组表达相当(P>0.05),高于ZJ组(P<0.01)。Z组及D组表达明显高于其余各给药组(P<0.01),该两组之间表达无统计学差异(P>0.05)。6.α-SMA蛋白的表达结果:三个时间点中,K组α-SMA蛋白表达均最低,M组表达均最强(P<0.01)。各时间点给药组中,ZJ组大鼠表达均最弱(P<0.01),Z组及D组表达明显高于其余各给药组(P<0.01),且该两组之间表达差异无统计学差异(P>0.05)。7天、14天时,G组、J组表达相当(P>0.05),次于ZJ组(P<0.01);28天时,G组表达次于ZJ组,且明显低于J组(P<0.01),J组表达较Z、D组低(P<0.01)。结论:水蛭素可以通过下调肺组织中CTGF、α-SMA蛋白的表达来抑制IPF形成过程中Fb向MFb表型的转化,减少ECM沉积,并促进其降解,从而改善IPF的病情。水蛭素联合激素治疗大鼠肺间质纤维化的疗效更佳,具有协同作用。