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稀土元素（Rare earth elements,REE）是化学元素周期表中一组具有相似化学性质的元素,包括铈（Cerium,Ce）、镱（Ytterbium,Yb）、镧（Lanthanum,La）、铕（Europium,Eu）、钆（Gadolinium,Gd）、镝（Dysprosium,Dy）、钬（Holmium,Ho）、铒（Erbium,Er）、镨（Praseodymium,Pr）、钕（Neodymium,Nd）、铥（Thulium,Tm）、钐（Samarium,Sm）、铽（Terbium,Tb）、钷（Promethium,Pm）、镥（Lutecium,Lu）15种镧系元素以及钪（Scandium,Sc）和钇（Yttrium,Y）,是人体非必需元素。近年来,稀土元素广泛应用于工业、医药、农业和高科技行业等,稀土元素的需求量呈爆炸式增长。稀土元素的不断开采和应用导致稀土元素大量释放到环境中,从而引起人体暴露风险增加。近年来与稀土元素暴露相关的健康影响引起了广泛的关注,目前的研究主要集中在普通人群,关于孕期稀土元素暴露对新生儿以及婴幼儿健康影响的研究比较缺乏。因此,本研究利用同济武汉出生队列,分析孕期稀土元素暴露水平及其影响因素,探讨孕期稀土元素暴露与新生儿线粒体DNA拷贝数之间的关联性以及孕期稀土元素暴露影响新生儿线粒体DNA拷贝数的敏感窗口期,并探讨孕期稀土元素暴露与0~24月龄婴幼儿体格发育之间的关联性及新生儿线粒体DNA拷贝数在其中可能的作用。第一部分孕期尿稀土元素水平及影响因素分析目的:稀土元素暴露水平的评估主要集中在稀土矿区居住的普通人群或职业人群,关于特殊人群稀土元素体内负荷水平的研究较少。本研究旨在阐明孕早、中、晚三期孕妇体内稀土元素的暴露水平及其在孕三期的一致性,并从孕妇人口学特征、生活习惯、孕期营养补充等方面分析孕期稀土元素暴露水平相关的影响因素。方法:研究对象来自同济武汉出生队列,该队列在武汉市儿童医院（武汉市妇幼保健院）招募597名孕妇。研究对象的基本信息通过调查问卷、保健手册以及病历记录获得。在孕早、中、晚三期收集孕妇尿液样本,尿中13种稀土元素（Ce、Yb、La、Pr、Nd、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Sm、Lu）浓度采用电感耦合等离子体质谱仪（Inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS）检测。采用中位数描述肌酐校正后尿稀土元素浓度。利用Kruskal-Wallis检验比较孕早、中、晚三期尿稀土元素浓度的差异。孕三期尿稀土元素浓度的变异性利用组内相关系数（Intraclass correlation coefficients,ICC）评估,ICC值0.75分别代表弱、中和强重现性。孕期尿稀土元素水平的影响因素采用多元线性回归模型分析。结果:对于孕早、中、晚三期尿中13种稀土元素,除了Sm和Lu,其余11种稀土元素的检出率都大于80%。孕早、中、晚三期肌酐校正的尿稀土元素浓度中位数范围分别为0.008μg/g crea至0.072μg/g crea、0.012μg/g crea至0.122μg/g crea、和0.016μg/g crea至0.135μg/g crea。孕早、中、晚三期肌酐校正的尿稀土元素浓度存在差异（P<0.05）,孕晚期尿稀土元素浓度最高。孕三期肌酐校正尿稀土元素浓度ICC范围为0.12至0.31。孕早期尿稀土元素Yb、Eu、Gd、Ho、Tm浓度与孕期被动吸烟呈正相关,β（95%CI）:Yb,0.11（0.01,0.21）;Eu,0.13（0.02,0.23）;Gd,0.10（0.00,0.20）;Ho,0.14（0.01,0.27）;Tm,0.16（0.02,0.30）。结论:13种稀土元素在孕期均有检出,除了稀土元素Sm和Lu,其余稀土元素在孕早、中、晚三期的检出率都高于80%。孕三期尿稀土元素浓度有差异,孕晚期最高。孕三期尿稀土元素浓度的重现性较弱。孕期被动吸烟影响孕妇尿稀土元素水平。第二部分孕期稀土元素暴露与新生儿线粒体DNA拷贝数的关联研究目的:既往许多流行病学研究表明孕期环境污染物暴露影响新生儿线粒体DNA拷贝数,然而目前尚无孕期稀土元素暴露对新生儿线粒体DNA拷贝数影响的研究。本研究旨在探讨孕早、中、晚三期稀土元素暴露与新生儿线粒体DNA拷贝数之间的关联。方法:在第一部分研究对象的基础上,排除10名没有脐带血样本或脐带血DNA质量不合格的研究对象,最终有587对母婴进入本研究。收集孕妇孕早、中、晚三期尿液样本和新生儿脐带血样本,尿样检测方法同第一部分。采用荧光定量PCR方法测定脐带血线粒体DNA拷贝数。采用Multiple informant model分析孕早、中、晚三期尿稀土元素浓度与新生儿线粒体DNA拷贝数的关联性。采用加权分位数和（Weighted quantile sum,WQS）回归模型分析稀土元素联合暴露对新生儿线粒体DNA拷贝数的影响。结果:在校正潜在混杂因素后,孕晚期对数转换（lg）的尿稀土元素Gd、Dy、Er和Pr浓度每增加一个单位,新生儿线粒体DNA拷贝数分别增加17.29%（95%CI:1.32%,35.79%）、17.75%（95%CI:2.58%,35.17%）、16.75%（95%CI:2.20%,33.36%）和16.84%（95%CI:1.70%,34.24%）,孕晚期其他尿稀土元素（Ce、Yb、La、Eu、Ho、Nd、Tm）浓度与新生儿线粒体DNA拷贝数之间的正相关不存在统计学意义。与最低四分位数组相比,孕晚期尿稀土元素Eu、Gd、Dy、Er和Pr浓度最高的四分位数组新生儿线粒体DNA拷贝数分别增加30.62%（95%CI:3.96%,64.4%）、26.47%（95%CI:1.48%,57.70%）、28.82%（95%CI:3.40%,60.66%）、34.28%（95%CI:7.16%,68.08%）和33.66%（95%CI:7.30%,66.83%）。分层分析结果显示,孕晚期尿稀土元素浓度与新生儿线粒体DNA拷贝数之间的正相关在男婴组中更明显。孕晚期稀土元素联合暴露也与新生儿线粒体DNA拷贝数之间呈正相关。结论:孕晚期尿稀土元素浓度与新生儿线粒体DNA拷贝数增加有关,提示孕晚期可能是稀土元素暴露影响新生儿线粒体DNA拷贝数的敏感窗口期。本部分的研究结果提示,孕期稀土元素暴露可能对新生儿线粒体功能产生不利影响。第三部分孕期稀土元素暴露与0~24月龄婴幼儿体格发育的关联及新生儿线粒体DNA拷贝数在其中的作用研究目的:胎儿期是生命早期体格发育的关键阶段,不良的宫内环境可能会对出生后乃至成年后的健康产生重要影响,本研究旨在探讨孕早、中、晚三期稀土元素暴露与0~24月龄婴幼儿体格发育之间的关联,并分析新生儿线粒体DNA拷贝数在其中可能的作用。方法:研究人群、尿样收集及检测方法同第二部分。在婴幼儿出生时、6月龄、12月龄、18月龄、24月龄收集体格发育数据。根据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发布的儿童生长发育标准,以Z评分（Z-Score）评价儿童体格发育水平,分别计算年龄标准化的体重（Weight-for-age Z-score,WAZ）、身长（Length/height-for-age Z-score,HAZ）和BMI（BMI-for-age Z-score,BMIZ）。采用混合线性模型分析孕早、中、晚三期尿稀土元素浓度与0~24月龄婴幼儿体格发育指标的关联性。采用潜变量增长模型（Latent Class Growth Model）将婴幼儿的体格发育指标分类为不同的轨迹,并采用多元logistic回归模型分析孕早、中、晚三期尿稀土元素浓度与婴幼儿不同生长轨迹之间的关联性。采用中介效应模型分析新生儿线粒体DNA拷贝数在孕期稀土元素暴露与婴幼儿体格发育之间可能的作用。结果:校正潜在混杂因素后,孕早期对数转换（lg）的尿稀土元素Ce、Yb、Gd、Dy、Ho、Er和Nd浓度每增加一个单位,0~24月龄男婴BMIZ分别降低0.15（95%CI:-0.27,-0.03）、0.14（95%CI:-0.27,-0.02）、0.16（95%CI:-0.29,-0.04）、0.14（95%CI:-0.26,-0.02）、0.11（95%CI:-0.20,-0.01）、0.13（95%CI:-0.24,-0.01）和0.15（95%CI:-0.28,-0.02）。潜变量增长模型将婴幼儿WAZ、HAZ、BMIZ分为三组不同的生长轨迹（生长缓慢、生长适宜、生长较快）。孕晚期对数转换（lg）的尿稀土元素Gd和Nd浓度与WAZ生长缓慢的风险增加有关,OR（95%CI）:Gd,1.72（1.05,2.80）;Nd,1.64（1.00,2.69）。孕中期尿稀土元素Ce、La和Eu浓度与BMIZ生长缓慢的风险增加有关,OR（95%CI）分别为1.75（1.12,2.72）、1.82（1.17,2.84）和1.60（1.03,2.49）。中介效应分析发现新生儿线粒体DNA拷贝数不是孕期稀土元素暴露与婴幼儿体格发育之间的中介变量。将新生儿线粒体DNA拷贝数分组后进行分层分析,结果显示,在高线粒体DNA拷贝数组,孕早期尿稀土元素浓度与婴幼儿WAZ和BMIZ之间的负相关更明显。结论:孕期稀土元素暴露影响0~24月龄婴幼儿体格发育,这种影响可能与新生儿线粒体DNA拷贝数有关,但是新生儿线粒体DNA拷贝数并不是中介变量,具体机制需要进一步研究。