西甲硅油(Simethicone)是由聚二甲基硅氧烷(PDMS,又名二甲硅油,含90.5%~99.0%)与二氧化硅(SiO2,含4.0%~7.0%)组成的复合物,是一种稳定的非离子型表面活性剂,它主要作用于消化道中存在于食糜和粘液内的气泡表面,降低气泡表面张力,促使气泡破裂,使气体释放出来,释放出的气体可以被肠壁吸收,或通过肠蠕动而排出,临床可应用于腹胀、胃肠道镜检前的准备、功能性消化不良等。西甲硅油可以制备成很多剂型,比如软胶囊、混悬剂、乳剂等。自2001年起,我国卫生部已批准德国Berlin-Chemie AG的西甲硅油乳剂进口并发布了进口药品注册标准(JX20100262),至今仍在国内药品市场销售,其商品名为艾普米森/柏西(Espumisan/Percy)。但该乳剂的pH值较低(2.5~3.5),酸度较大,口服对口腔黏膜有一定刺激性,患者顺应性差,且该乳剂在不同批次之间甚至同一批次内有破乳现象(不稳定)。为提高西甲硅油乳剂的稳定性并降低其对口腔黏膜的刺激性,尽快使进口的西甲硅油乳剂国产化,本文对西甲硅油乳剂的处方工艺进行了研究,得到了新配方西甲硅油乳剂(规格为100mg/m L),浓度高、用量少(顺应性好),稳定性好,其pH接近中性,对口腔黏膜的刺激性小,具有非常好的实用价值及临床应用前景。本文研制的新配方西甲硅油乳剂,按照国家食品药品监督管理总局第28号令《药品注册管理办法》中“化学药品注册申报资料要求”,对其进行了处方工艺、分析方法、质量标准、稳定性、小鼠模型药效考察等研究,旨在为新配方西甲硅油乳剂的注册积累资料。其研究内容主要包括以下几部分:第一部分,西甲硅油乳剂的处方工艺研究。以乳剂的性状、稳定性、黏度和含量为考察指标,采用单因素试验筛选乳剂的辅料种类,正交试验优化乳剂中辅料的最佳用量和最佳制备工艺,最终筛选出西甲硅油乳剂的最优处方(100m L)为:西甲硅油10.0g,硬脂酸聚烃氧(40)酯10.0g,单硬脂酸甘油酯3.0g,山梨酸70mg,卡波姆250mg,环己氨磺酸钠20mg,糖精钠40mg,香蕉香精180mg,适量氢氧化钠溶液(调节pH值至5.0~6.0),纯化水加至100m L。最佳制备工艺为:(1)取处方量的硬脂酸聚烃氧(40)酯,加入纯化水15m L,加热至70℃左右,搅拌;(2)在(1)中,加入处方量的单硬脂酸甘油酯,继续在70℃左右下搅拌,使其充分溶解;(3)将处方量的西甲硅油缓缓加入(1)中(水相),边加边搅拌,在转速为600r/min且70℃左右条件下乳化60min左右,作为初乳液;(4)取处方量的卡波姆用20mL纯化水初步溶胀,加入氢氧化钠溶液适量,搅拌使其充分溶解,转入(1)中,混匀;(5)取纯化水适量,分别加入并溶解处方量的山梨酸、环己氨磺酸钠、糖精钠和香蕉香精,最后转移至(1)中,搅拌均匀,调节pH值至5.0~6.0,用纯化水定容至100ml,混匀,得西甲硅油乳剂,分装于玻璃瓶中,加塞密封,贴签包装。第二部分,西甲硅油乳剂分析方法的验证。(1)西甲硅油乳剂中主药——聚二甲基硅氧烷的含量测定及方法学验证:用注射器量取适量的供试品溶液或对照品溶液注入0.5mm溴化钾吸收池中,用红外光谱仪(分辨率4cm-1,扫描次数20,扫描范围4000~400cm-1)测定1260cm-1左右波数处的吸光度,同时以四氯化碳作空白校正,记录红外图谱,按外标法计算主药的含量。结果,西甲硅油乳剂中的主药聚二甲基硅氧烷在1.6080mg/ml~2.4120mg/ml范围内线性关系良好,该方法的专属性、准确度、精密度、稳定性、最低检测浓度、耐用性和3批样品含量测定均符合西甲硅油乳剂进口药品注册标准的相关要求,其方法简便、准确,灵敏度高,专属性强,可用于新配方西甲硅油乳剂中聚二甲基硅氧烷的含量测定。(2)西甲硅油乳剂中防腐剂——山梨酸的含量测定及方法学验证:采用紫外-可见分光光度法测定含量,结果其含量检查符合质量要求,山梨酸的浓度在2μg/ml~6μg/ml范围内与其吸收值呈现良好的线性关系,该方法的专属性、准确度、精密度、溶液稳定性、最低检测浓度、耐用性均符合西甲硅油乳剂进口药品注册标准的相关要求。(3)消泡能力检查及方法学验证:采用西甲硅油乳剂进口药品注册标准中收载的“量筒法”测定,结果新配方西甲硅油乳剂的消泡能力符合质量要求,该方法的重复性、溶液稳定性、中间精密度和专属性均较好,各辅料对消泡能力测定没有干扰。第三部分,西甲硅油乳剂的质量标准研究。参照《美国药典》37版西甲硅油乳剂质量标准、国家食品药品监督管理局西甲硅油乳剂进口药品注册标准(jx20100262)、《中国药典》2010版二部以及《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》中的要求,结合新配方西甲硅油乳剂的剂型特点及稳定性研究结果制定了本品的研究用质量标准,并对三批新配方西甲硅油乳剂样品进行了检测,结果符合制定的质量标准,表明该标准能够控制新配方西甲硅油乳剂的质量。第四部分,西甲硅油乳剂的稳定性研究。分别对三批西甲硅油乳剂进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。在影响因素试验中,进行了高温试验(60℃)和强光照试验(4500±500lx),结果在高温及强光照条件下放置30天,该乳剂的外观性状、消泡能力、乳剂稳定性、山梨酸与聚二甲基硅氧烷含量均无明显变化。西甲硅油乳剂的加速试验6个月和长期试验9个月结果表明,该乳剂的外观性状、消泡能力、稳定性、山梨酸与聚二甲基硅氧烷含量等指标均无明显变化,稳定性良好。长期试验仍在继续考察之中。第五部分,西甲硅油乳剂在小鼠胃肠胀模型上的药效考察。首先确定了小鼠灌胃低聚果糖的剂量以及测定了给药后不同时间小鼠胃肠胀气体容积,最终建立以低聚果糖剂量7.5g/kg以及灌胃2h后为最佳小鼠胃肠胀模型;然后,取西甲硅油乳剂适量稀释后灌胃小鼠,考察该乳剂的消泡、消胀作用。结果表明,西甲硅油乳剂对小鼠具有明显的消泡、消胀作用,本文试验中消胀效果最好的时间点为灌胃给予西甲硅油乳剂2h后。