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背景:海马的γ振荡(20-80 Hz)同步活动与脑的高级功能如学习记忆能力密切相关,而多巴胺及多巴胺受体(DR)也参与了学习和记忆功能以及奖励、动机、药物成瘾的调节,研究表明多巴胺递质水平下降和多巴胺受体功能损害是衰老及神经退行性疾病工作记忆缺乏的一个重要原因,且DR4的激活可以调节神经网络γ振荡,但在调节γ振荡的同时对鼠海马神经元树突棘形态、数量、大小等可塑性的影响目前没有研究。阿尔茨海默病(AD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,表现为不可逆性的认知功能障碍,特别是学习记忆能力的下降,AD的发病原因复杂多样,致病机制目前尚不清楚,目前已知多巴胺及其受体在致病过程中充当了重要角色,因此研究多巴胺及其受体功能与这些神经系统退行性疾病导致的认知功能障碍的关系,这对明确AD等神经系统退行性疾病的发病原因及致病机制极其重要,同样对临床治疗及研发新药具有指导意义。目的:本文主要通过DR4激动剂PD168077激活DR4,来研究DR4的激活在调节γ振荡时对鼠海马CA3区神经元树突棘可塑性以及对AD模型大鼠认知功能的影响,认识γ振荡的变化与神经元树突棘可塑性及认知功能的联系。方法:实验方法分为两部分。一、备90只Wistar雄性大鼠,在完成离体鼠海马活脑片制备后,所有脑片以红藻氨酸(KA)Kainate(200n M)建立起γ振荡模型并随机挑选10张脑片定为模型组;然后余下脑片在此模基础上喷洒50n M的DR4激动剂PD168077,随机挑选10张脑片作为实验组;最后剩下的喷洒过PD168077的脑片再加20μM的DR4拮抗剂L-745870定为对照组,三组脑片在Spike 2软件记录下分别对各组场电位进行分析,在完成场电位记录之后立即行高尔基染色,Lecia显微镜观察高尔基染色后的脑片并拍照,用Image J图像处理软件分析神经元树突棘的形态结构变化。二、机选30只Wistar雄性大鼠,随机分为模型组、实验组和对照组,每组10只。模型组经脑海马内注射l OμL的Aβ1-42建造模型,实验组及对照组于造模成功后第2天开始每天向脑片海马内注入50n M的PD168077,连续注射一个月,而对照组则同时另加不变量(20μM)的L-745870进行对照,完成用药后三组大鼠分别进行Morris水迷宫实验,通过对各组大鼠进行行为学观察,评估并分析造模效果和药物疗效。结果:一、模型组经200n M的KA作用成功建立起γ振荡模型,小剂量开始逐渐加0.1n M-100n M的DR4激动剂PD168077入实验组及固定量(20μM)的L-745870入对照组,γ振荡频率及相应区域功率谱都出现先升高后下降的过程。当PD168077加至50n M时,实验组γ振荡频率达到高峰,对照组峰值频率较实验组明显下降,但仍高于模型组,而相应区域功率谱实验组较模型组增加83.2±18.91%。当对照组加入20μM的L-745870时,其相应区域功率谱较实验组变化较大,但较模型组变化不明显,在加了50n M PD168077的对照组,其相应区域功率谱较实验组下降了96.7±42.13%,而较模型组仅增加13.20±5.92%(N=10,P<0.05)。高尔基染色结果显示:模型组神经元树突棘数目为25.40±7.93/10μm,对照组神经元树突棘数为29.60±5.95/10μm,实验组神经元树突棘数量为34.60±5.37/10μm(N=10,P<0.01)。二、大鼠经注射l OμL的Aβ1-42后成功建立起AD模型。Morris水迷宫实验结果显示:隐藏平台实验中,模型组潜伏期和游泳距离均明显长于实验组和对照组(N=10,P<0.01);在反向隐藏平台测试实验中,实验组和对照组潜伏期时间及游泳距离均较模型组短(N=10,P<0.05);游泳速度各组之间无统计学差异(P>0.05)。结论:一、DR4的激活在调节海马神经元γ振荡时,改善了神经元树突棘及突触的可塑性,机制可能是通过增加树突棘数量和促进突触间联系来增强海马神经元γ振荡。二、DR4的激活可以改善由Aβ1-42引起的阿尔茨海默病模型大鼠认知功能障碍。