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神经甾体是一类重要的中枢神经系统调节因子,能够对中枢神经系统产生重要的生理作用,神经甾体类药物具有治疗多种中枢神经系统疾病的潜力,如抗抑郁、抗癫痫等。知母皂苷具有抗抑郁等神经药理活性。本课题组前期以知母皂苷元为先导化合物设计合成了系列衍生物并进行抗抑郁药理等研究,获得了YY-23等具有显著抗抑郁作用的化合物。知母皂苷元具有六环甾体骨架的结构特征,由知母皂苷元改造得到的四环甾体,分子量降低,分子的柔性增加,且与内源性神经甾体结构更加相近。同时,由知母皂苷元改造得到的四环甾体含有α,β-不饱和羰基,可以通过对不饱和羰基进行Michael加成,在C-16位进行结构改造,而目前文献报道的神经甾体结构改造工作少有涉及到C-16位。因此,本文基于知母皂苷元简化得到的四环甾体,对其C-3位和C-16位进行结构改造,设计合成结构新颖的神经甾体衍生物,并进行抗抑郁活性初步筛选,以期获得抗抑郁活性好、药代动力学特性改善的化合物。主要研究结果如下:1.四环甾体C-3位取代衍生物的设计合成基于知母皂苷元的六环甾体骨架,将结构改造成四环甾体,并对C-3位采取了不同的结构修饰策略,包括:（1）在C-3位引入3α-乙酰氨基;（2）在C-3位引入3α-羟基-3β-甲基;（3）在C-3位引入3α-环己基脲基;（4）在A/B环反式基础上,C-3位引入3α-羟基-3β-甲基。这四种结构改造策略得到的4个四环甾体1/2/3/4,作为下一步衍生物设计合成的中间体。2.四环甾体C-16位取代衍生物的设计合成对于神经甾体衍生物的设计合成与结构改造,文献报道多集中在C-2、C-3、C-11、C-21位等。由于甾体骨架具有较强的疏水性,为了提高神经甾体的水溶性,通常会在甾体骨架上引入极性基团。上述4个四环甾体1/2/3/4均含有α,β-不饱和羰基,因此,可以通过氮杂Michael加成在C-16位引入含氮杂环,在C-16位进行结构改造。在目标产物的合成中,氮杂Michael加成是关键的反应步骤。文献报道以Cs2CO3为催化剂,在Dioxane中回流反应,可使吡唑与α,β-不饱和羰基发生氮杂Michael加成。但为了避免高温回流生成目标产物的非对映异构体,我们用极性溶剂DMF替代Dioxane,反应可以在室温下顺利进行,且生成单一的目标产物。该反应条件不仅适用于吡唑,还适用于咪唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-三氮唑以及不同取代的吡唑,对芳香氮杂环适用范围广。基于上述4个四环甾体1/2/3/4,通过对其α,β-不饱和羰基进行氮杂Michael加成,在C-16位引入吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、取代吡唑等含氮杂环,共合成了44个结构新颖的神经甾体衍生物。3.部分衍生物抗抑郁药理活性筛选采用小鼠悬尾和强迫游泳两种经典的抗抑郁动物模型,对其中部分神经甾体衍生物进行抗抑郁活性初步筛选。其中,化合物19在小鼠悬尾试验中能显著降低小鼠悬尾不动时间（p<0.05）,在小鼠强迫游泳试验中能显著降低小鼠强迫游泳不动时间（p<0.05）。表明化合物19具有潜在的抗抑郁活性。