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视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa, RP)是一类最常见的遗传性视网膜营养不良症,由视网膜感光细胞(包括视杆细胞和视锥细胞)或色素上皮细胞进行性退化而导致视力进行性损失,中国人群的发病率可达1/1000。其发病机制很复杂,涉及多种不同的生物代谢途径。RP临床上主要分为综合征型及非综合征型两类,其中非综合征型视网膜色素变性(Nonsyndromic retinitis pigmentosa, NSRP)占65%,其散发比例高达42%。RP遗传方式异常复杂,除了具有典型的孟德尔遗传方式外,还存在一些罕见的非典型遗传模式。此外,RP具有高度的临床异质性与遗传异质性,目前至少存在65个致病基因,但仍有约40%的RP患者致病原因未知。目的：对我室至今遗传诊断未明确的一个NSRP家系进行遗传学分析,以明确其致病原因及发病机制,并对家系的患者及其他成员提供遗传咨询及生育指导,防止出生缺陷。方法：1、在我室前期遗传学分析的基础上,对该家系的1名患者进行进一步的目标基因筛查,选取近年来新发现的2个常染色体显性RP致病基因：SNRNP200及KLHL7基因,对这2个基因的外显子及其侧翼序列进行PCR加Sanger测序分析；2、对该家系的1名患者进行多重连接探针扩增技术(MLPA)分析,以明确RHO、RP1、IMPDH1、PRPF31、RP2及RPGR这些RP已知致病基因外显子的大片段缺失或重复突变；3、对该家系的2名患者进行外显子组测序,并结合生物信息学分析以明确该RP家系潜在的致病原因。结果：1.Sanger测序分析发现该家系患者SNRNP200及KLHL7基因编码区不存在微小致病突变；2.MePA分析发现该家系患者不存在上述RP已知致病基因外显子的大片段缺失或重复突变；3、联合外显子组测序及生物信息学分析发现APoE基因存在c.784G>A(p.Glu262Lys)及c.787G>A(p.Glu263Lys)2个杂合突变,且这2个突变位于同一条染色体上,为APOE基因罕见突变体ApoE7-Suita.该突变体在该家系中与疾病表型共分离,且在200个正常对照中未被发现。此外,还发现该家系所有患者均存在PDE6B基因c.2030C>A杂合突变,但该突变在家系内与疾病表型不共分离。结论：1、本研究通过Sanger测序排除了该家系存在SNRNP200及KLHL7基因编码区的微小致病突变,以及通过MLPA分析排除了存在RHO、RP1、IMPDH1、PRPF31、RPGR及RP2基因外显子的大片段缺失与重复突变。2、本研究联合外显子组测序及生物信息学分析,首次发现1个APOE基因罕见突变体与RP疾病表型共分离,推测APOE基因突变可能与RP的发病相关。3、本研究发现该家系患者均携带已知隐性RP致病基因PDE6B基因c.2030C>A杂合突变,不排除该基因与APOE基因共同作用导致RP的可能。