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背景:子宫内膜癌是妇科常见的一种恶性肿瘤。2013年,癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)提出了子宫内膜癌的分子分型,将子宫内膜癌划分为DNA聚合酶ε(DNA polymerase epsilon,POLE)突变型、微卫星不稳定型、低拷贝数型和高拷贝数型这4种具有独特分子特征及预后意义的亚型。虽然以POLE基因外切酶区域突变和体细胞超突变为特征的POLE突变型仅仅占了 6%～10%,但由于其预后最好,因而受到了广泛关注。传统意义上的高级别子宫内膜癌作为预后不良的群体,往往需要额外的辅助治疗,而POLE突变型的发现或许可以帮助改变部分患者的治疗策略,但目前在中国人群中仍缺乏相应的研究。另外还有研究指出,POLE基因外切酶区域突变的患者可能并非一个同质性的群体,个别患者仍然出现复发和死亡。本研究旨在探究在高级别子宫内膜癌中,POLE基因外切酶区域突变患者的临床病理特征及预后因素,并为临床治疗决策提供帮助。方法:本研究共收集了 2010-2018年间北京协和医院病理科诊断为高级别子宫内膜癌患者的石蜡样本323例,并通过DNA提取及Sanger测序(第9-14号外显子),筛选出具有POLE基因外切酶区域突变的患者。然后,完善这些患者的MLH1、PMS2、MSH2、MSH6及P53免疫组化染色,收集临床病理资料,并通过电话随访获取预后信息。最后,对POLE突变型高级别子宫内膜癌的临床病理特征及预后做出分析。结果:(1)本研究共筛选出44例POLE基因外切酶区域突变的患者,在高级别子宫内膜癌中的检出率为14.3%,包含2-3级或3级的子宫内膜样癌38例(86.4%)、浆液性癌2例(4.5%)、透明细胞癌2例(4.5%)以及混合细胞腺癌2例(4.5%)。所有患者的5年无进展生存率和总生存率分别为85.5%和86.8%。多数(77.3%)患者为FIGO I期,多因素Cox回归分析显示,FIGO Ⅲ-Ⅳ期是POLE突变患者出现复发的独立危险因素(P=0.044)。(2)在所有POLE基因外切酶区域的突变中,热点突变p.P286R(13例,29.5%)和p.V411L(13例,29.5%)出现频率最高。根据最近的一项研究,我们将患者按照POLE突变的致病性分为两组,含有致病性突变的患者占了 79.5%,生存分析则发现其相比不含致病性突变的患者具有更长的无进展生存期(P=0.016)。(3)在含有致病性POLE突变的患者中进一步研究发现,FIGO Ⅲ-Ⅳ期、淋巴血管间隙浸润(lymph-vascular space invasion,LVSI)、淋巴结转移以及P53异常表达仍然对预后有不利影响。但是无论术后是否进行放疗或化疗,早期(FIGO Ⅰ-Ⅱ期)患者均未出现复发。(4)在35例含有致病性POLE突变的患者中,还发现了 13例(37.1%)具有多重分类特征(multiple-classifier)的病例,其中11例合并P53异常表达,4例合并错配修复(mismatch repair,MMR)缺陷。合并MMR缺陷的患者均预后良好,但是合并P53异常表达的患者则发现具有更高的复发风险(P=0.021)。结论:综上,本研究作为迄今已报道的中国人群中最大样本的POLE突变型子宫内膜癌的特征研究,首次在中国人群中验证了 POLE突变型在高级别子宫内膜癌中仍具有良好的预后。其次,本研究发现,POLE基因外切酶区域突变的子宫内膜癌患者具有明显的异质性。一方面,根据POLE突变的致病性可以进一步区分出两个预后不同的群体;另一方面,通过对多重分类特征患者的分析也提示,仅仅检测某一种分子特征就决定分型和治疗策略是不妥的。最后,本研究还发现,虽然高级别子宫内膜癌总体预后较差,但对于含有致病性POLE突变的早期患者来说,目前的辅助治疗可能是多余的。