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心力衰竭是由心脏器质性或功能性疾病引起的一组临床综合征，是各种心脏病变发生发展的终末阶段。其主要决定机制是心室重塑，同时以细胞外基质平衡紊乱导致的心肌纤维化最为显著。心肌纤维化也是多种心脏疾病发生发展的共同病理改变，是CHF的重要病理基础。曲美他嗪（trimetazidine,TMZ)属哌嗪类衍生物，主要通过改善心肌代谢能力、缓解心肌缺血、提高心肌收缩力和缩小梗死面积发挥作用，在临床应用中取得了良好疗效，但在对心力衰竭治疗方面的疗效是否与ACEI类药相同及联合应用时的临床效果需进一步研究，本实验旨在探讨在相同条件下通过研究转化生长因子-β1和I型胶原的表达,比较曲美他嗪与雷米普利单用及联合应用时对慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化的影响。目的：通过缩窄肾上腹主动脉法建立大鼠慢性心力衰竭模型。造模成功后，分别通过免疫组织化学染色法及RT-PCR法观察TGF-β1和I型胶原在心力衰竭大鼠左心室心肌组织中的表达，探讨曲美他嗪和雷米普利单独用药及合并应用时对慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化的影响。方法：1选取清洁级雄性Wistar大鼠60只，随机抽取10只大鼠为假手术组，其余采用肾上腹主动脉缩窄术建立慢性心衰模型。以左室舒张末压（LVEDP）≥15mmHg作为成模标准。其中，假手术组只分离出腹主动脉，不做结扎。2当各组大鼠达观察点，检测大鼠左室舒张末压及左室内压上升和下降最大速率（±dp/dtmax），利用多导电生理记录仪记录。取左心室并计算左心室质量指数（LVMI）。3将取出的左心室心肌组织进行HE染色、Masson三色染色观察大鼠其的病理学改变，并检测胶原容积分数（CVF）。4各组大鼠左心室心肌组织的超微结构在透射电镜下进行观察。5免疫组织化学染色法检测大鼠左心室心肌组织中TGF-β1蛋白和type I Collagen蛋白的表达。6通过RT-PCR法检测各组大鼠左心室心肌组织TGF-β1mRNA和type I Collagen mRNA的表达。结果：1各组大鼠血流动力学参数如下：假手术组、模型组、曲美他嗪组、雷米普利组和联合用药组大鼠±dp/dtmax分别为（5330.63±121.82）mmHg/s和（4306.79±134.66）mmHg/s、（4164.84±57.34）mmHg/s和（2896.17±72.91）mmHg/s、（4784.03±81.43）mmHg/s和（3364.30±103.78）mmHg/s、（4856.88±75.27）mmHg/s和（3430.47±148.11）mmHg/s、（5042.14±112.02）mmHg/s和（3993.86±70.47）mmHg/s；假手术组、模型组、曲美他嗪组、雷米普利组和联合用药组大鼠LVEDP分别为：（6.15±0.60）mmHg、（16.97±0.58）mmHg、（9.69±0.17）mmHg、（9.35±0.27）mmHg、（7.89±0.51）mmHg。与模型组相比较，三组用药组±dp/dtmax均明显升高(p<0.01)，LVEDP均明显下降(p<0.01)，曲美他嗪组与雷米普利组无明显差异(p﹥0.05)，联合用药组变化最为明显(p<0.01)。与假手术组相比较，模型组±dp/dtmax明显下降(P<0.01)，LVEDP明显上升(P<0.01)，与模型组相比较，三组用药组±dp/dtmax均上升(P<0.01)，LVEDP均下降(P<0.01)，其中联合应用两种药物组变化最为明显(P<0.01)。2大鼠心肌组织病理学变化的观察：苏木素-伊红（HE）染色：假手术组心肌细胞结构清、连接密；模型组心肌细胞结构疏松，有断裂，排列紊乱；药物干预组较模型组有明显改变，其中联合两种药物应用组改善最显著。Masson染色：通过Masson染色后，镜下观察假手术组，间质内未见蓝色胶原聚集；模型组在心肌细胞及血管周围可观察到大片蓝色胶原沉积；药物干预组观察到少量的胶原沉积，以联合用药组胶原沉积最少。3各组大鼠LVMI和CVF如下：假手术组、模型组、曲美他嗪组、雷米普利组和联合用药组大鼠LVMI和CVF分别为(2.10±0.12)‰，(8.54±0.72）%；(4.76±0.25)‰，(31.92±0.99)%；(3.07±0.15)‰，(18.06±0.60)%；(2.93±0.24)‰，(17.35±0.65)%；(2.57±0.21)‰，(12.10±1.31)%。相较于假手术组，模型组大鼠的CVF和LVMI均明显上升(P<0.01)，相较于模型组，三组用药组的CVF和LVMI均明显下降(P<0.01)，其中，联合用药组下降最显著(P<0.01)。4透射电镜下观察各组大鼠左心室心肌组织的超微结构变化如下：假手术组：观察到存在正常的肌小结，细胞排列整齐，肌丝完整，有少量的胶原纤维附着于间质中；模型组部分肌丝出现断裂，排列疏松、结构错乱，线粒体数量增多，空泡化，呈丛状聚集，内质网呈扩张状态，部分肌细胞出现裂解，大量胶原呈网状交织，穿梭于间质中；用药组分别有不同程度的改善，其中，联合用药组改善效果最佳，曲美他嗪组和雷米普利组间无明显差别。5免疫组化法观察各组大鼠左心室心肌组织TGF-β1蛋白和COL-I蛋白的表达情况如下：假手术组无明显阳性反映，即未见明显棕黄色颗粒沉积；模型组呈强阳性反应，用药组阳性反应明显减弱，其中，联合两种药物组最弱。6RT-PCR法观察各组大鼠左心室心肌组织中TGF-β1mRNA和COL-ImRNA的表达情况：与假手术组相比较，模型组TGF-β1mRNA和COL-I mRNA水平均明显上升（P<0.01），与模型组相比较，药物干预组TGF-β1mRNA和COL-I mRNA水平均明显降低（P<0.01），曲美他嗪组与雷米普利组之间未见明显区别(P﹥0.05)，其中，联合用药组TGF-β1mRNA和COL-I mRNA表达水平最低（P<0.01）。结论：1曲美他嗪能有效抑制大鼠的心肌纤维化。2曲美他嗪和雷米普利联合应用时，二者具有协同作用，且分别单独用药时疗效相似。