论文部分内容阅读
第一部分基于机器学习算法预测中国肥厚型心肌病患者的猝死风险研究目的和内容:正确识别肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)患者易发生心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)的高风险人群十分重要。目前由2019年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(American College of Cardiology Foundation and American Heart Association,ACCF/AHA)和 2014 年欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology,ESC)提出的预测模型在中国HCM患者队列中的C统计量分别是0.647和0.605。我们旨在探讨基于大量基线数据的机器学习的方法是否能更有效地评估HCM患者的SCD风险。研究方法:分析2002年1月至2013年12月在阜外医院住院的1282例HCM患者。收集临床基线资料,通过机器学习的方法构建逻辑回归模型、决策树模型、支持向量机模型、随机森林模型和K最近邻模型,并与传统HCM-risk-SCD模型进行比较。研究结果:这些患者由机器随机分为训练集(70%)和验证集(30%)。训练集包括897例HCM患者[52±13岁,男性占69.5%]。验证集包括385例患者[52±12岁,男性占67.3%]。两个数据集的患者在基线特征上无显著差异(P>0.05)。平均随访6.3±3.2年,48例(3.7%)HCM患者发生SCD事件。而在5年随访期内,共29例(2.3%)发生SCD,其中训练集中20例(20/897,2.2%)患者发生SCD,验证集中9例(9/376,2.3%)患者出现SCD。评估六种机器学习模型时发现,随机森林模型在分别随访1年、2年、3年、4年和5年的验证队列中,模型预测的曲线下面积(area under the curve,AUC)均最高,分别是 0.719、0.821、0.840、0.826 和 0.871,5 年平均 AUC是0.815。HCM-risk-SCD模型在随访1年、2年、3年、4年和5年的AUC分别是0.629、0.610、0.612、0.630和0.572,平均 AUC 是 0.611。HCM-risk-SCD 的预测效果均劣于随机森林模型。随机森林模型在5年内的预测SCD风险的最佳截点值是0.272,其敏感度、特异度和准确度分别是0.778、0.848和0.764。在随机森林模型中,特征重要性排名前15位的SCD预测因素依次是NT-proBNP升高、FT4升高、血肌酐升高、左心室射血分数降低、碱性磷酸酶升高、高龄、总胆固醇升高、使用利尿剂、心率降低、最大室壁厚度增加、最大左心室流出道压力阶差降低、甘油三酯降低、乳酸脱氢酶升高、左心房内径扩大和心房颤动。我们根据随机森林模型预测的 SCD 风险,将患者分为四组,Q1,<0.1;Q2,0.1-0.14;Q3,0.14-0.22;Q4≥0.22。四组患者的生存曲线具有显著差异(Log-rank P<0.0001)。由于第一组和第二组的生存曲线相似,我们将这两组合并为一组,将患者的风险重新分为低危、中危和高危。这三组患者的生存差异同样存在(Log-rank P<0.0001)。在随机森林模型中,有38例HCM-risk-SCD模型中预测的中高危SCD患者(模型评分≥4%)被重新归为随机森林模型的低危患者(HtoL组),有64例低危患者(模型评分<4%)被重新归类为随机森林模型的高风险患者(LtoH组)。这两组患者在5年随访期间,生存差异虽然没有统计学意义(Log-rank P=0.15),但LtoH组与HtoL组相比,长期生存率有降低趋势。研究结论:相比于HCM-risk-SCD模型,机器学习模型能更准确地预测HCM患者的SCD风险,其中随机森林模型预测效果最优。利用随机森林算法有助于精准识别适合ICD植入的HCM人群,降低患者及社会的医疗负担。第二部分QTc间期和V4-S波与肥厚型心肌病患者ICD恰当治疗的相关性研究目的和内容:肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)患者出现室性心律失常可引发心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)。目前的SCD预测模型包括多个基线变量,但是没有使用心电图指标。本研究旨在评估接受植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter-defibrillator,ICD)置入的 HCM 患者的心电图(electrocardiogram,ECG)指标对发生ICD恰当治疗的预测作用。研究方法:本研究是单中心、回顾性、观察性研究。共连续入选164例接受ICD植入的HCM患者。收集患者的临床资料,测量并记录ECG参数。QT间期校正(QTc)的公式采用Bazett’s公式,V4-S波宽或深即V4导联S波增宽或加深,定义为V4导联S波时限延长或振幅加深(时限>50ms和/或振幅>0.6mV)。研究终点是至少一次由室性心动过速(ventricular tachyarrhythmia,VT)或心室颤动(ventricular fibrillation,VF)触发的ICD恰当治疗,包括抗心动过速起搏(anti-tachyarrhythmia pacing,ATP)和电除颤。研究结果:根据纳入和排除标准,共有149例HCM患者(平均年龄53±14岁,男性占69.8%)进入后续的研究分析。在中位随访2.9(1.7-5.6)年期间,共有47例(31.5%)患者发生了 ICD恰当治疗。在心电图指标上,接受ICD治疗患者有V4-S波宽或深的比例(63.8%)明显高于无ICD治疗患者(42.2%)(P=0.021)。而且,接受ICD治疗患者的QTc间期(464±56ms)也明显长于无ICD治疗的患者(436±36ms)(P=0.003)。在调整混杂因素后,Cox回归分析结果显示,V4-S波宽或深(风险比1.955,95%置信区间 1.017-3.759,P=0.045)和 QTc 间期延长(风险比 1.014,95%置信区间1.008-1.021,P<0.001)均是HCM患者发生ICD恰当治疗的独立危险因素。受试者工作曲线(receiver operating curve,ROC)显示,QTc间期预测ICD恰当治疗的最佳截点值是464ms,曲线下面积(area under the curve,AUC)是0.658(95%置信区间0.554-0.762,P=0.002)。V4-S波宽或深预测ICD恰当治疗的ROC曲线的 AUC 是 0.608(95%置信区间 0.511-0.706,P=0.034)。Kaplan-Meier 生存曲线显示QTc>464ms的患者在长期随访期间,发生ICD恰当治疗的风险明显高于QTc<464ms的患者(Log-rank P<0.0001)。同样地,ECG上V4导联有S波宽或深的患者的ICD恰当治疗风险明显高于没有出现宽或深的S波的患者(Log-rank P=0.009)。亚组分析显示QTc≥464ms+V4-S波宽或深的HCM患者发生ICD恰当治疗的风险最高(Log-rank P<0.0001)。同时,我们也验证了肥厚型心肌病猝死风险模型(HCM-risk-SCD)评分在我们队列中的预测效能(风险比1.110,95%置信区间1.003-1.229,P=0.043)。在HCM-risk-SCD模型中加入QTc间期和V4-S波,新模型的预测效果明显提升,净重新分类指数(net reclassification index,NRI)是0.302。研究结论:在接受ICD植入的HCM患者中,QTc间期延长和V4-S波宽或深是ICD恰当治疗的独立预测因素。QTc≥464ms、S波宽或深的患者发生ICD恰当治疗的风险均较高,两者皆有的患者的风险最高。在广泛被临床应用的HCM-risk-SCD模型中加入这两个变量后,新模型的预测效果明显提升。第三部分心脏超声指标预测置入起搏器的肥厚型心肌病患者的全因死亡风险研究目的和内容:肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)患者常伴有左心房扩大,左心房内径(left atrial diameter,LAD)也往往和HCM患者的预后相关。本研究旨在探讨超声心动图测量的LAD和左心室舒张末内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)与成人HCM患者接受起搏器植入手术后全因死亡的远期风险之间的关系。研究方法:本研究是单中心、回顾性、观察性研究。分析自2002年11月-2013年6月在阜外医院因症状性心动过缓接受普通起搏器植入的94例成人HCM患者,随访期间未接受植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter-defibrillator,ICD)和心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)植入。终点事件是全因死亡。研究结果:76例患者(57.6±15.2岁,女性占51.3%)有LVEDD记录,其中74例(58.1±14.9岁,女性占52.7%)有LAD记录,。一般资料显示HCM患者最常见的合并症是心房颤动,占总人群的41.9%;其次是高血压,占28.4%。根据受试者特征曲线(receiver operating characteristic,ROC),LAD 和 LVEDD 预测 HCM 患者全因死亡的最佳截点值分别是44mm和43mm。与LAD<44mm的患者相比,LAD≥44mm患者的心房颤动比例明显更高(57.1%vs.32.6%,P=0.038),左心室流出道梗阻的比例临界偏低(35.7%vs.56.5%,P=0.082),LVEDD明显更大(48.3±6.5mm vs.43.7±5.9mm,P=0.003)。LAD≥44mm 的 HCM 患者的左心室射血分数明显更低(59.9±10.5%vs.65.0±7.0%,P=0.027),服用了更多的血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(46.4%vs.19.6%,P=0.014)。LVEDD>43mm患者的LAD更大(43.8±8.4mm vs.38.3±5.4mm,P=0.003),左心室射血分数更低(61.2±8.9mm vs.66.1±7.4mm,P=0.016)。在 Kaplan-Meier 生存分析中,LAD≥44mm和LVEDD≥43mm均与全因死亡率显著相关(Log-rank P<0.05)。在平均随访7.1±3.4年期间,13例LAD≥44mm的患者死亡(其中一例接受心脏移植),5例LAD<44mm的患者死亡;17例LVEDD≥43mm的患者死亡(其中一例接受心脏移植),1例LVEDD<43mm的患者死亡。在Kaplan-Meier生存分析中,LAD≥44mm和LAD<44mm的患者的累积生存风险具有显著差异(Log-rank χ2=8.836;P=0.003)。同样地,相比于LVEDD<43mm的患者,LVEDD≥43mm的患者有更高的全因死亡风险(Log-rank χ2=5.285;P=0.022)。多因素Cox回归分析显示,在调整混杂因素后,LAD≥44mm(风险比3.58,95%置信区间1.055-12.148,P=0.041)是全因死亡风险的独立预测因素,而LVEDD≥43mm与全因死亡风险无显著相关性(风险比4.141,95%置信区间0.472-36.352,P=0.200)。研究结论:在植入起搏器的HCM患者中,LAD≥44mm是全因死亡风险的独立预测因子。