偕二膦酸类化合物是以P-C-P键为特征的类似天然焦磷酸的一类低聚膦酸类化合物，具有多种生物学功能和显著的趋骨特性，这类化合物的研究引起了人们的广泛兴趣.以小分子偕二膦酸化合物作为骨靶向性载体的骨靶向药物研究近年来开始受到人们的重视。天然产物鬼臼毒素具有显著的抗癌活性，因此，利用偕二膦酸的趋骨性，将偕二膦酸类化合物与鬼臼毒素键合，合成新型抗肿瘤药物的开发前景广阔。 目的：分别对亚甲基偕二膦酸四乙酯及鬼臼毒素进行结构改造，将二者通过不同的方式偶联而合成新的骨亲和性的抗肿瘤衍生物。以不同的肿瘤细胞进行活性筛选，以确定其体外抗肿瘤活性，并对其做骨吸附实验。 方法：1.亚甲基偕二膦酸四乙酯结构改造：用亚磷酸三乙酯和二溴甲烷为原料制备亚甲基偕二膦酸四乙酯。以无水的THF为溶剂，用NaH与亚甲基偕二膦酸四乙酯作用后，得到其钠盐化合物(I)后分别做以下处理：(1)将化合物(I)分别与对(间、邻)硝基溴苄反应，所得产物通过催化氢化还原得到系列衍生物；(2)将化合物(I)与2-溴乙酸乙酯反应，将所得产物经LiOH水解后酸化得到3，3-双(二乙氧膦酰)丙酸；(3)将化合物(I)分别与对(间、邻)氰基溴苄反应，将所得产物用硼氢化钠还原得到系列衍生物。2.亚磷酸二乙酯、原甲酸三乙酯与二苄胺混合反应直接合成双(二乙氧膦酰基)甲基胺。3.鬼臼毒素的结构改造：将鬼臼毒素在三氟乙酸催化下与叠氮钠反应，所得产物用甲酸铵、Pb/C进行还原得到4β-氨基-4-脱氧鬼臼毒素，将其与丁二酸酐在无水的二氯甲烷中反应得到4β-(3-羧基丙酰胺基)-4-脱氧鬼臼毒素。4.偕二膦酸四乙酯衍生物与鬼臼毒素衍生物的偶联：以无水的THF为溶剂，EDC为缩合剂，分别用2-氨基苯基亚乙基偕二膦酸四乙酯与4 β-(3-羧基丙酰胺基)-4-脱氧鬼臼毒素反应；3，3-双(二乙氧膦酰)丙酸与4β-氨基-4-脱氧鬼臼毒素反应；双(二乙氧膦酰基)甲基胺与4 β-(3-羧基丙酰胺基)-4-脱氧鬼臼毒素反应得到4个新的化合物。5.偕二膦酸酯的去烷基化：将上述所得化合物与三甲基溴硅烷混合于无水的二氯甲烷中反应，得目标产物。结果：通过对亚甲基偕二膦酸四乙酯和鬼臼毒素结构改造，合成了3个目标化合物和21个中间体化合物，其中17个化合物为未见报道的新化合物，所有化合物经核磁共振、质谱等确定。对所有合成的目标化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选和体外趋骨性试验，结果表明3个化合物均有较好的体外趋骨性和体外抗肿瘤活性。 结论：体外骨靶向性实验结果显示目标产物具有较好的骨靶向性和体外抗肿瘤活性。