【摘 要】
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主动脉夹层（Aortic Dissection,AD）是一类危重症血管疾病,且患病人群逐渐趋于年轻化。多数的散发性主动脉夹层至今没有可靠的生物标志物用于筛查及预警。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism,SNP）的研究已成为筛选遗传易感性基因的重要方法,为疾病的机制探讨提供方向。课题组前期研究发现非编码SNP rs12913975 G＞A突变的人群罹患主动脉夹
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主动脉夹层（Aortic Dissection,AD）是一类危重症血管疾病,且患病人群逐渐趋于年轻化。多数的散发性主动脉夹层至今没有可靠的生物标志物用于筛查及预警。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism,SNP）的研究已成为筛选遗传易感性基因的重要方法,为疾病的机制探讨提供方向。课题组前期研究发现非编码SNP rs12913975 G＞A突变的人群罹患主动脉夹层的风险更高,但具体机制尚不明确。本课题提出科学假设,rs12913975 G＞A突变可能通过影响SMAD6的表达水平,造成主动脉夹层易感性。目的:通过检测主动脉组织中SMAD6的表达水平,分析SNP rs12913975不同基因型与SMAD6表达的相关性,探索rs12913975 G＞A突变造成主动脉夹层易感性的具体机制。方法:1.收集在2020年1月至2021年6月就诊于苏州大学附属第一医院心脏大血管外科的94例散发性A型主动脉夹层患者的血样及40例术后病人的升主动脉组织样本;2.通过3DSNP数据库预测SNP rs12913975的生物学功能;3.提取血液基因组DNA,通过PCR纯化扩增,应用Sanger法进行测序并根据基因型分组;4.通过RT-qPCR、Western Blot、免疫荧光等多种方法证实rs12913975不同基因型对主动脉组织中SMAD6表达水平的影响。结果:1.预测结果显示SNP rs12913975位于SMAD6基因非编码的增强子区域,与SMAD6基因密切相关,且该位点有着极低的保守性,可能通过影响转录因子TCF7L2调节SMAD6基因表达水平;2.检测入组的94例散发性A型主动脉夹层病人rs12913975基因型,结果显示AA基因型占比为5.3%（5例）,AG基因型占比为20.2%（19例）,GG基因型占比为74.5%（70例）,A等位基因频率为15.4%,G等位基因频率为84.6%;3.RT-qPCR结果表明,rs12913975的AA基因型患者主动脉组织中的SMAD6基因的表达水平较GG型明显降低（p＜0.05）,经Western Blot及半定量分析表明,AA基因型患者的主动脉组织样本中的SMAD6蛋白的表达水平较GG型明显降低（p＜0.05）;4.经过H＆E和EVG染色,发现A型夹层患者的主动脉组织中膜层呈撕裂状,弹性纤维出现断裂、胶原纤维与弹性纤维排序紊乱。通过免疫荧光发现rs12913975 AA型患者的主动脉中膜血管平滑肌细胞的SMAD6蛋白含量明显降低。结论:非编码SNP rs12913975是一种有功能的SNP,该位点的G＞A突变可导致主动脉组织中SMAD6基因及SMAD6蛋白的表达降低,是主动脉夹层发生的重要风险因素。
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