【摘 要】
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灵芝酸是从灵芝中分离得到的一类四环三萜化合物,具有广泛的生物活性。然而灵芝酸在灵芝中含量极低,提取困难、市场价格高,这些问题限制了对其生物活性的深入研究。因此,通过化学合成的方法构建灵芝酸类似物并对其进行结构优化,获得相关疾病的候选化合物,对于该类物质的新药研发具有重要意义。针对抗骨质疏松,研究表明,灵芝酸DM及灵芝酸F等具有较好的抗骨质疏松活性,但含量稀少,难以进行深入研究。我们从实验室自有化合
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灵芝酸是从灵芝中分离得到的一类四环三萜化合物,具有广泛的生物活性。然而灵芝酸在灵芝中含量极低,提取困难、市场价格高,这些问题限制了对其生物活性的深入研究。因此,通过化学合成的方法构建灵芝酸类似物并对其进行结构优化,获得相关疾病的候选化合物,对于该类物质的新药研发具有重要意义。针对抗骨质疏松,研究表明,灵芝酸DM及灵芝酸F等具有较好的抗骨质疏松活性,但含量稀少,难以进行深入研究。我们从实验室自有化合物库中筛选得到了灵芝酸类似物A2、A3,具有中等强度的抗破骨细胞分化活性。因此本论文以商品化的去氧胆酸为起始原料,以A2、A3为苗头化合物,设计合成了32个灵芝酸类似物并对其进行抗骨质疏松活性测试,得到了9个具有较好抗破骨细胞分化活性的化合物,包括A1,A6,B7,B3,B11,B14,B18,B17,B20。这些化合物在0.1μM浓度下,对破骨细胞形成的抑制率均在50%以上;其中A1和B11在0.1μM浓度下,几乎可以完全抑制破骨细胞的形成,抑制率分别为99.7%,99.9%,且细胞毒性低,安全性高,这为抗骨质疏松新药开发提供了良好的先导化合物。针对抗炎,研究报道从灵芝中提取得到的灵芝酸具有良好的抗炎作用。因此,本论文以来源较为丰富、廉价的灵芝酸A为原料设计合成了灵芝酸C2、J、E及这4种灵芝酸的衍生物并测试其抗炎活性。测试结果显示,灵芝酸A的衍生物Z2-03、Z2-07、Z2-08、Z2-17、Z2-25和灵芝酸J的衍生物Z2-23抗炎活性较好,其中Z2-23抗炎活性最佳,在40μM时抑制率达到171.8%,远高于阳性药T0901317,为抗炎新药的开发提供了良好的先导化合物。本论文工作为抗骨质疏松和抗炎新药的研发提供了新思路。
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