PIk1激酶的翻译后修饰参与细胞周期的功能调控的研究

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1988年,Polo kinase家族在果蝇细胞中发现。在随后的研究中,人们发现Plk家族作为一个重要激酶家族,执行了多项重要的功能调控中来促进细胞的分裂。在Plk家族的五个成员当中,被研究最多也最为广泛的是Plk1,其多种功能都与细胞周期的调控息息相关。在间期,Plk1的活性受到自身结构的调节,其C端的PBD结构域和N端的激酶结构域相互作用,使得Thr210(T210)的激活位点不能暴露出来,Plk1处于失活状态。G2期,Bora的蛋白表达水平增高,它通过结合Plk1,协助解除了 PBD对Plk1自身的抑制,Plk1被激活。Plk1的激酶活性在细胞周期中受到了精确的调控。Plk1的活性从G2期的激活到有丝分裂期活性达到最高。Plk1在G2/M期的的一个重要功能就是调控CDK1/CyclinB的激活,从而精确调控有丝分裂的起始。Plk1活性受抑制的细胞虽然最终能够进入有丝分裂,但是其进入的时间会被大大延迟,并且伴随着不成熟的中心体以及不能够正确分离的染色体。在有丝分裂期,Plk1被发现可以通过抑制动点微管连接的动态性来稳定前中期动点微管的早期连接。从前中期过渡到中期后,Plk1从动点上移除,使得微管的动态性能够得以维持。在我们的研究中,我们发现了一个新的Plk1的乙酰化位点Lys208(K208)。这个位点由PCAF负责乙酰化。SIRT1可以拮抗PCAF,去乙酰化K208位。K208位点发生的时期,在Bora结合Plk1之后,Aurora A磷酸化T210位之前。K208位的乙酰化抑制了 T210位的磷酸化并且负调控了 Plk1的活性。细胞中Plk1 K208位的乙酰化的持续存在会导致细胞停留在G2/M期,延迟有丝分裂的进入。所以K208位的去乙酰化对于Plk1最大程度的激活尤为重要。K208位的乙酰化为有丝分裂的起始设置了一个Plk1活性阈值的闸门,动态的调控了有丝分裂的起始。我们的研究同时也发现Plk1还存在甲基化,它在体内体外还能被甲基化酶SET7/9所甲基化。SET7/9二甲基化了 Plk1的Lys191(K191)位。K191的甲基化通过调节Plk1激酶对ATP的利用率负调控了 Plk1的活性。Plk1K191R的突变体会导致有丝分裂中期染色体排列出现问题。并且我们在HeLa细胞中做的SET7/9敲除实验以及RPE1细胞中做的SET7/9活性抑制的实验中都能观测到染色体排列出现问题。我们发现这种表型是因为不能被甲基化的Plk1持续磷酸化了BubR1 Ser676(S676)位,导致动点微管的连接不稳定,染色体排列出现问题,细胞被阻断在有丝分裂的中期。小结我们的实验结果,我们揭示了 Plk1激酶翻译后修饰的调节机制。我们发现蛋白的修饰,例如乙酰化和甲基化,可以通过影响激酶的活性以及底物的磷酸化来影响有丝分裂的进程。这些发现为激酶翻译后修饰调节失控引起的肿瘤发生提供了实验以及理论基础。
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