病理性心肌肥厚是一种缓慢的代偿过程,其发生伴随着复杂的基因表达水平的变化,表现为炎症因子增加,毛细血管的减少,心肌纤维化,心肌细胞肥大和心脏收缩功能失调。临床研究显示病理性心肌肥大是导致心力衰竭,心律不齐和猝死的主要诱发因素。病理性心肌肥厚的细胞内机制主要包括:丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-ac tivated protein kinase,MAPK),磷脂酰肌醇3激酶与丝氨酸苏氨酸激酶(PI3K/Akt)以及干扰素调节因子8,G蛋白信号5,泛素E3连接酶TRAF6等通路。由于心肌肥厚涉及多条信号通路改变,因此研究与发现新的通路与相关靶点对心肌肥厚的临床治疗非常重要。本课题组前期研究发现LSD1表达水平下调会使PLN 16位丝氨酸磷酸化水平下调。而有文献报道尾加压素II(UII)通过PKA介导的Ser16上PLN磷酸化上调来诱导心肌细胞肥大。所以推测LSD1可能参与心肌肥厚的过程。本文在整体动物水平和细胞水平进一步研究LSD1与心肌肥厚的关系。我们的研究结果和主要发现包括:(1)LSD1抑制剂GSK2879552对整体动物水平ISO诱导的小鼠心肌肥厚的影响GSK2879552属于文献报道的LSD1抑制剂,本文以灌胃给予GSK2879552的方式对ISO诱导的心肌肥厚小鼠给药发现,与ISO组相比,GSK2879552组Western Blot检测显示肥厚相关蛋白包括:心房钠尿肽、脑尿钠肽、β-肌球蛋白重链表达量明显上调;超声结果显示与ISO组相比,GSK2879552组心功能、射血分数明显降低而心室壁厚度则有所增加;HE染色结果显示,与ISO组相比心肌细胞横截面积明显增大、细胞形状不规则。发现GSK2879552可以使H3K4me2表达量升高,推测LSD1抑制剂加重ISO诱导的心肌肥厚的作用可能与H3K4me2的表达量有关。(2)细胞水平GSK2879552对心肌肥厚相关蛋白表达的影响在细胞水平研究发现,和单纯ISO诱导组相比,LSD1高效抑制剂GSK2879552导致ISO诱导的心肌肥厚相关标志蛋白ANP、BNP、β-MHC表达量进一步升高,提示LSD1抑制剂可加重ISO导致的心肌肥厚。(3)LSD1过表达对细胞水平ISO诱导心肌肥厚相关蛋白的影响通过腺病毒载体转染原代乳鼠心肌细胞,发现与单纯ISO组相比,腺病毒诱导的LSD1表达水平升高导致ISO诱导的心肌肥厚相关标志蛋白ANP、BNP、β-MHC m RNA和蛋白水平表达量的降低,推测过表达LSD1可以部分逆转ISO诱导产生的病理性心肌肥厚。实验结论:LSD1的特异性活性抑制可以加重异丙肾诱导的心肌肥厚;LSD1过表达可以部分逆转异丙肾诱导的心肌肥厚;LSD1调节心肌肥厚与其底物H3K4me2在靶基因启动子区的富集水平有关。