转化生长因子（TGF-β）过度表达可直接导致肿瘤和纤维化疾病的发生与恶化。丝/苏氨酸激酶ALK5是TGF-βⅠ型受体,许多医药公司以此为靶点开发出一些有潜力的化合物,且部分化合物处于临床研究阶段。本课题通过计算机辅助药物设计手段初次发现查耳酮类结构对ALK5有抑制作用,设计合成了16个查耳酮类化合物,并对此类化合物进行了体外抗肿瘤活性评价和ALK5活性抑制测定,同时对此类化合物与ALK5的作用模式及复合物体系分子动力学模拟进行初步研究。本课题从化合物数据库中筛选得到的11个化合物,通过ELISA实验发现,其中查耳酮类结构对ALK5有明显的抑制作用。基于活性结果,我们设计并成功合成16个具有查耳酮类结构的小分子;通过MTT法对体外肿瘤细胞株A549、He La、HepG-2和HL-60的增殖抑制实验结果显示:16个化合物对He La细胞株的抑制活性(IC₅₀=1.76⁶7.71μM)强于其它细胞株,其中化合物a6(IC₅₀=1.76±2.33 μM),a11(IC₅₀=2.00±0.56μM)和a13(IC₅₀=1.82±1.62μM)的活性强于阳性对照LY364947(IC₅₀=3.47±1.39μM),化合物a14(IC₅₀=6.4±2.35μM)与对照活性接近但对正常细胞毒性(IC₅₀=287.59±0.87μM)小于对照品。此外,细胞凋亡百分率测定实验结果表明,化合物a11和a14对HeLa具有一定的诱导凋亡能力;化合物对ALK5抑制实验结果表明:化合物a4(IC₅₀=8.12μM),a6(IC₅₀=2.60μM),a11(IC₅₀=0.38μM),a14(IC₅₀=0.68μM)均显示出较强的抑制作用;通过分子对接和动力学模拟研究显示:目标化合物能进入受体活性腔与关键氨基酸形成疏水作用和氢键结合,复合物体系也能在模拟环境中稳定存在。本论文的研究结果对于发展含有查尔酮类结构的高选择和低毒性ALK5抑制剂有重要意义。