论文部分内容阅读
目的：通过对奥卡西平在中国癫痫患者的群体特征分析，建立奥卡西平的群体药动学模型，对其群体参数差异进行分析，为奥卡西平临床个体化给药提供理论依据。方法：(1)建立高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV)测定奥卡西平活性代谢物(MHD)血药浓度。采用Symmetry Shield RP18(4.6×250mm,5m)色谱柱；流动相为乙腈:0.05%甲酸水溶液=23:77(v/v)；流速为1.0mL·min-1；柱温40℃；检测波长214nm。血浆样品经乙酸乙酯提取浓缩后进样分析，6-甲氧基水杨酸为内标。(2)12名健康受试者随机分为三组，每组受试者4名(3男，1女)，进行150、300、450mg剂量的单次给药试验，300mg剂量组单次试验结束后继续多次给药试验，研究奥卡西平在健康人体的药代动力学特征。(3)收集服用奥卡西平片的门诊和住院癫痫患者78例108个稳态浓度血样，以HPLC-UV法测定MHD血药浓度。以NLME软件对数据进行分析，以一级吸收和一级消除的单室模型为基础模型，个体间变异和个体内变异分别选用指数模型和加法模型。用非线性混合效应模型法考察人口学特征、血常规、肝肾功能等固定效应对MHD药动学参数的影响。最后应用Bootstrap法对群体药动学模型进行稳定性和可信度验证，并另取9例数据，对群体模型进行外部验证。结果：(1) HPLC-UV测定MHD血药浓度，在0.4~40.0mg·L-1范围内线性关系良好，最低定量限为0.4mg·L-1，临床常见合并用药对MHD的测定无干扰，方法具有较好的特异性。(2)奥卡西平健康受试者单次给药150、300、450mg后，其药动学参数分别为：Tmax为(3.75±1.26) h、(4.25±0.96) h和(4.75±0.96) h；Cmax为(3.31±0.58) mg·L-1、(5.57±1.69) mg·L-1和(9.32±1.59) mg·L-1；t1/2为(11.48±4.04) h、(10.2±1.97) h和(8.51±2.03)h；AUC0-48分别为(39.2±3.82) mg·h·L-1、(99.6±34) mg·h·L-1和(187.9±25.7) mg·h·L-1。多次给药300mg后药动学参数分别为：Tmax为(4.50±1.29) h，Cmax为(15.04±3.88) mg·L-1，t1/2为(10.20±3.57) h，AUC0-48为(356.6±87.9) mg·h·L-1。(3)服用奥卡西平癫痫患者MHD最终的群体药动学模型为： CL=tvCL×(ALT/30)dCLdALT×edCLdSex0×eηCL， V=tvV×(BUN/4.76)dVdBUN×(HGB/140)dVdHGB×eηV，Ka=tvKa×eηKa，Tlag=tvTlag×(Age/37)dTlagdAge×eηTlag。其中，ALT、Sex对清除率有影响，BUN、HGB对表观分布容积有影响，Age对Tlag有影响。Bootstrap法证明了模型的内部有效性。用模型估算了另外9例癫痫患者的血药浓度，预测值(PRED)与实测值(DV)之间线性回归方程为：DV=0.784×PRED+3.802(R=0.892),证明了模型的外部有效性。结论：本文初步建立了服用奥卡西平片的癫痫患者MHD的群体药动学模型，结合患者ALT、性别、BUN、HGB、年龄等因素，可估算患者服用不同剂量奥卡西平后稳态血药浓度，为制定个体化给药方案提供依据。