【摘 要】
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背景与传统的化疗相比,表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著改善了伴有EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效。目前,在EGFR-TKI耐药的机制中,约50%-60%会出现继发的EGFR-T790M突变。组织学转化是EGFR-TKI获得性耐药的机制之一。然后,小细胞肺癌（SCLC）转化是组织学转化中最常见的病理类型之一,在3%-14%的耐药病例中有报道。然而
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背景与传统的化疗相比,表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著改善了伴有EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效。目前,在EGFR-TKI耐药的机制中,约50%-60%会出现继发的EGFR-T790M突变。组织学转化是EGFR-TKI获得性耐药的机制之一。然后,小细胞肺癌（SCLC）转化是组织学转化中最常见的病理类型之一,在3%-14%的耐药病例中有报道。然而,当晚期NSCLC转化为SCLC或神经内分泌癌（NEC）时,没有统一的治疗策略。目的探索EGFR突变的转化型SCLC或NEC的表型和基因型复杂性;探索化疗联合EGFR-TKIs或抗血管生成在转化型SCLC或NEC中的作用机制。方法回顾性收集了 2010年1月至2020年9月在广东省人民医院接受EGFR-TKIs治疗并发生SCLC或NEC转化的晚期EGFR突变肺腺癌患者,共45例。然后,14例患者被排除出本研究,包括7例失访患者和7例接受其他治疗的患者（如仅接受EGFR-TKIs、最佳支持治疗、免疫治疗联合化疗）。根据SCLC或NEC转化后的后续治疗方案不同,将患者分为单纯化疗（命名为化疗组,21例）和化疗联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）或EGFR-TKIs（命名为联合组,14例）,并且进行两组的生存分析。随访截止时间到2022年2月22日。采用二代测序（NGS）、全外显子组测序（WES）和免疫组化（IHC）进行基因分析和蛋白水平分析,以确定转化型SCLC或NEC的基因型和表型复杂性。收集转化型SCLC或NEC患者的恶性浆膜腔积液或组织标本,进行类器官模型培养和药敏试验。结果1、根据首次转化的病理成分不同,本研究将转化分成完全转化和不完全转化。不完全转化占28.6%（10/35）,完全转化占71.4%（25/35）。在不完全转化中,联合组和化疗组分别占50.0%（7/14）和14.3%（3/21）,P=0.053。2、比较两组的生存数据和客观缓解率（ORR）,联合组和化疗组的ORR有显著差异（42.9%vs.4.8%,P=0.010,95%CI:1.5-145.2）。此外,联合组的中位转化后无进展生存期（pPFS）显著延长,分别为5.4个月（95%CI:3.4-7.4）和3.5 个月（95%CI:2.7-4.3,log-rank P=0.012）。3、EGFR L858R和E746-750 del蛋白免疫组化表达分别为80.0%（4/5）和100%（6/6）（P=0.455）。同时,首次转化后的动态再活检组织或积液样本中,有85.7%（6/7）的EGFR突变蛋白表达。4、2例复合型SCLC患者激光显微切割后的NGS显示纯SCLC成分仍然保留了最初的EGFR突变。此外,通过转化后的组织和血浆NGS通路富集分析,SCLC或NEC转化后EGFR相关通路仍被激活。5、3例类器官的药敏试验显示EGFR-TKIs联合化疗比单独化疗或TKI具有更强的抗癌活性。结论EGFR突变转化型SCLC或NEC具有表型和基因型的复杂性,SCLC或NEC转化后接受一线化疗联合EGFR-TKIs或抗血管生成较单用化疗可显著提高ORR和pPFS。该组合方案可以同时针对表型和基因型,为转化型SCLC或NEC患者提供了更好的治疗选择。
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