论文部分内容阅读
β-catenin是细胞间粘附结构的主要蛋白之一。它的一端与E-cadherin细胞内的结构域相连,另一端则和α-catenin相结合,从而调节着E-cadherin和细胞骨架蛋白的相互作用。此外,β-catenin还是Wnt/Wingless信号通路中的一个关键蛋白。由于Wnt/Wingless信号通路在细胞的发育和调控及其增殖与分化等过程中扮演着极为重要的角色,因此β-catenin在这些过程中的作用的重要性也不言而喻。越来越多的研究发现,在众多类型的癌症患者体内,β-catenin的转录活性都大大增强,而β-catenin的转录活性可以分为经典的Wnt/Wingless依赖性的调控或是非经典的独立于Wnt/Wingless信号通路的调控。然而,独立于Wnt/Wingless信号通路的非经典的活性调控的机理仍然不明确,有待进一步的研究。在本文中,我们利用细胞生物学、分子生物学以及生物化学的一些实验方法和技术,揭示并证明了Wnt/Wingless非经典性调控β-catenin转录活性的一个新的机理:由表皮生长因子受体(EGFR)的激活而引起ERK活力的上调,ERK与蛋白激酶CK2α结合并磷酸化修饰其360位的苏氨酸和362位的丝氨酸(Τhr360/Ser362),进而增强了CK2α对α-catenin 641位的丝氨酸(Ser641)的磷酸化,最终导致β-catenin和α-catenin复合物的分离,而解离的β-catenin可与细胞核内的TCF/LEF因子相互作用,引起了β-catenin转录活力的提高。并且,我们通过免疫组化的方法对多例恶性胶质瘤组织切片进行染色,结果证明ERK1/2的活力与α-catenin Ser641的磷酸化呈正相关,而α-catenin Ser641的磷酸化水平与神经胶质瘤的恶化程度呈正相关。此外,我们还发现EGFR-ERK-CK2α-α-catenin介导的β-catenin的激活可以增强肿瘤细胞的浸润。综上,我们的研究结果揭示了EGFR-ERK-CK2α调控β-catenin转录的新的信号通路,这一通路独立于Wnt/Wingless信号途径,并在肿瘤的发展过程中有着重要作用。