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转录中介体复合物(Mediator Complex)是由大约30个进化上保守的蛋白质组成的多蛋白复合体,是介于转录因子与RNA聚合酶Ⅱ(PolⅡ)之间传递信息的桥梁。不同转录因子的转录激活区能通过和Mediator的不同亚基相互作用,招募PolⅡ及通用转录因子在基因启动子上聚集、形成预起始复合物,从而激活下游基因的转录,进而在各种生物学过程中发挥重要作用。 Mediator Complex能响应不同的发育信号,从而调控各种基因表达以及细胞命运决定。本课题研究发现,Mediator MED23亚基对于色素合成以及DNA损伤修复起到重要的调控作用。在黑色素瘤细胞中敲低Mediator MED23亚基,黑色素合成显著减少,一系列色素合成关键基因均明显下调;而敲低Mediator的其他亚基并不会引起色素合成的减少。此外,斑马鱼发育中MED23的缺失,同样会大大减弱斑马鱼色素生成。黑色素形成在毛发发育以及保持皮肤稳态中有着至关重要的作用。发现MED23亚基的缺失,能够增强黑色素细胞甚至胚胎成纤维细胞对于UV的损伤修复能力,从而保持了更好的基因组稳定性;并且此过程是通过招募一系列NER因子到损伤位点来提高修复速率;而且敲低MED23能提高NER因子的表达水平以及在染色质上的结合。RNA测序分析发现,MED23缺失会引起一系列黑色素发生相关通路和基因表达的显著地下调,以及一系列DNA损伤修复基因的上调,并且相当一部分基因是受转录因子MITF直接或者间接地调控。重要的是,MED23和MITF对色素合成以及DNA修复有相似的作用,同时证明了Mitf是MED23的下游基因。进一步研究表明,MED23可能通过影响Mitf启动子和增强子区基因转录活性来调控其表达,从而起到调控色素合成以及DNA损伤修复的作用。总之,研究发现MED23可以通过调控MITF,耦联色素合成与DNA的损伤修复过程。