【摘 要】
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恶性肿瘤是人类健康的巨大威胁之一,其中化学药物治疗仍旧是当前肿瘤治疗中常用的治疗手段。然而,受肿瘤微环境等多种因素的影响,化疗在临床应用中面临着肿瘤靶向性差、毒副作用大、易诱导癌细胞产生多药耐药性、疗效有限等不足。因此,如何实现肿瘤局部高效的药物递送与滞留、并克服肿瘤微环境对化疗的诸多不利影响,已逐渐成为肿瘤化疗领域中一个重要的研究方向。近年来,生物材料领域的快速发展为解决这一难题带来了新的思路。
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恶性肿瘤是人类健康的巨大威胁之一,其中化学药物治疗仍旧是当前肿瘤治疗中常用的治疗手段。然而,受肿瘤微环境等多种因素的影响,化疗在临床应用中面临着肿瘤靶向性差、毒副作用大、易诱导癌细胞产生多药耐药性、疗效有限等不足。因此,如何实现肿瘤局部高效的药物递送与滞留、并克服肿瘤微环境对化疗的诸多不利影响,已逐渐成为肿瘤化疗领域中一个重要的研究方向。近年来,生物材料领域的快速发展为解决这一难题带来了新的思路。在本硕士论文研究中,本人充分利用纳米碳酸钙优良的生物相容性和丰富的理化性质,设计构建了两种肿瘤微酸环境响应性药物递送系统用于增效肿瘤化学治疗的研究。现将主要研究内容和结果概括如下:1、多功能碳酸钙基纳米反应器用于肿瘤化疗-化动力联合治疗的研究。在该研究中,我们通过表面保护性刻蚀方法,在无定型纳米碳酸钙模板的表面生长一层由没食子酸（gallic acid,GA）、二价铁离子(Fe2+)与顺铂前药（cisplatin prodrug,Pt（Ⅳ）-SA）构成的金属-多酚配合物,获得了一种具有良好肿瘤微酸响应性的多功能碳酸钙基纳米反应器PGFCaCO3-PEG。进一步的研究发现PGFCaCO3-PEG具有微酸响应性分解、药物/离子控释与芬顿催化等能力,并可以通过诱导肿瘤内发生脂质过氧化链式反应来促进肿瘤细胞发生铁死亡,进而提高顺铂前药对普通肿瘤细胞以及顺铂耐药细胞的杀伤效果,在细胞和活体水平实现对肿瘤生长的高效协同抑制。2、纳米碳酸钙-皮克林碘化油乳液增效经动脉化疗栓塞治疗（TACE）的研究。在该研究中,首先以氯化钙、氢氧化钠、二氧化碳等药用原辅料为原料,通过碳化法合成形貌、尺寸均一的纳米碳酸钙。在此基础上,利用纳米碳酸钙作为固体颗粒表面活性剂,并联合正辛酸钠等表面活性剂,成功开发了一种油包水型纳米碳酸钙-碘化油皮克林乳液的制备技术。与临床栓塞治疗中药液与碘油混合乳液极差的稳定性不同,纳米碳酸钙-碘化油皮克林乳液展现出了优异的稳定性,进而实现对阿霉素、表柔比星、奥沙利铂等水溶性小分子化疗药物的高效包封。活体实验结果表明,该纳米碳酸钙-碘化油皮克林乳液能够显著延长药物分子在肿瘤部位的滞留时间,提高其对肿瘤生长的抑制效果。总之,在本论文中,我们针对肿瘤微环境对临床肿瘤化疗中的不利影响,利用纳米级碳酸钙丰富的理化性质,设计构建了两种肿瘤微酸环境响应性碳酸钙基生物材料,通过提高化疗药物在肿瘤部位的滞留时间、和（或）联合其他治疗手段,显著提高了肿瘤化疗的疗效,实现了对肿瘤生长的高效协同抑制。该论文的研究内容为开发安全高效的肿瘤化疗策略提供了具有创新作用机制的生物材料。
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