抑制血管生成类抗肿瘤一类新药PB的初步研究

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PDM是胡椒科草胡椒属植物。在民间常被用于治疗胃癌、食道癌和肝癌等。PDM中的木脂素类化合物PB具有特异性的抑制血管生成的作用,本课题从PDM中分离得到PB,并将其制成了中药一类新药PB片。PB片具有可以口服、适合对蛋白质或多肽过敏的患者等优点,有望开发成为拥有自主知识产权的抑制血管生成类抗肿瘤一类新药。本论文进行了PB提取纯化工艺、制剂、质量标准、稳定性及主要药效学等的初步研究,主要研究结果如下:1)建立了PB的提取纯化工艺。①以单因素试验结果为基础,采用正交试验优化水回流提取PB的工艺条件,得到最佳提取条件为:料液比为14mL/g,回流提取3次,每次1h,在此条件下工艺稳定,成本较低,可以满足大生产的要求。②将上述PB提取液采用大孔吸附树脂和硅胶联用的方法,进行分离纯化,最后得到纯度大于90%的PB。2)建立了PB的制剂工艺。①采用固体分散技术,将PB在水中的溶解度提高了18倍。②在固体分散体研究的基础上,以吸湿性、流动性、细粉率以及片剂的溶出度为指标,对PB片进行处方配比、工艺参数的优化,最后制的符合各项规定的PB片。3)完成了PB原料药和片剂的质量标准和稳定性研究。考察了PB原料药的性状、含量和有关物质等项目,考察了PB片剂的外观、片重差异、含量测定、溶出度等项目。另外还考察了光照、湿度、温度等因素对PB原料药和片剂的影响,同时进行了影响因素试验、加速试验和长期试验的考察,结果表明PB原料药和片剂在相应的考察条件下均较稳定。4)完成了PB的主要药效学试验。①抑制血管生成试验:人脐静脉内皮细胞增殖抑制、迁移和小管形成试验结果表明,PB对人脐静脉内皮细胞有很好的抑制作用,其IC50值为6.81μmol/L;并呈剂量依赖性地抑制小管形成。②体外细胞毒试验:抗肿瘤细胞株活性筛选试验,人卵巢癌细胞株(SKOV3)IC50值为2.41μg/mL、人白血病细胞株(K562)IC50值为6.69μg/mL。③体内荷瘤试验:以荷瘤小鼠(H22、Leiws、C26)为模型,以80、40、20mg/kg口服给药ig×10qd,试验PB固体分散体的体内药效,结果表明PB固体分散体对三种荷瘤小鼠的毒副作用较小;抗肿瘤效果较相似,高剂量的疗效在30%左右;且呈现一定的剂量依赖性。本论文建立的PB的提取纯化工艺和制剂工艺具有稳定、成本低的特点,且在试验过程中未带入有毒有害的试剂,适合工业化大生产;对PB质量标准和稳定性的初步研究,能够确保其质量稳定,为确定贮存条件、包装材料、有效期等提供了科学依据;另外对PB体内体外药效试验的初步研究,验证其具有良好的抗肿瘤效果;为抑制血管生成类中药一类新药PB的开发奠定了坚实的基础。
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